性ステロイド中枢作用の分子機構に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13854007
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 西原 真杉 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
• 研究分担者: 鈴木 正寿 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (70302594)
• キーワード: 視床下部 / エストロジェン / 転写制御 / 性分化 / グラニュリン / 性腺ホルモン放出ホルモン / 黄体形成ホルモン / 性周期

研究概要

性ステロイドは核内受容体と結合し、特定の遺伝子群の転写を活性化することによりその生理作用を発揮する。脳においては、発生過程の特定の時期(臨界期)に、雄ではアンドロジェンがエストロジェンへと代謝されて受容体と結合し、特定の遺伝子群が転写されることにより、その雄型への分化が起こる。一方、臨界期にエストロジェンの作用を免れて雌型へと分化した脳では、成熟後、エストロジェンによりやはり特定の遺伝子群の転写が起こり、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)の一過的大量分泌(サージ)が誘起され、雌に特有の性周期が回帰する。本研究は、脳の性分化誘導機構とGnRHサージ発生機構という一連の性ステロイドの中枢作用機構を明らかにするとともに、両時期におけるエストロジェン転写活性の特異性を決定する機構の解明を目指すものである。本年度には、マイクロアレイ法により同定されたp130、p27Kip1、Bcl-xLなどの性分化関連遺伝子群について、発現パターンの詳細な解析を行った。さらに、cDNAサブトラクション法により同定した性分化関連遺伝子であるグラニュリン遺伝子を標的破壊したノックアウトマウスの作出のため、ターゲティングベクターと相同組換えを起こしたES細胞のクローンを得ることができた。また、多ニユーロン発射活動記録法を用いてGnRHサージジェネレータを探索した結果、視交叉上核近傍において性腺刺激ホルモンのサージ状分泌と同期する神経活動を記録することができ、この部位にサージジェネレータが存在する可能性が示唆された。同部位に焦点を当てた遺伝子の解析により、GnRHサージ誘起に関与するエストロジェン誘導性遺伝子の単離の効率を高めることができるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki M, 他: "Granulin precursor gene ; a sex-steroid inducible gene involved in sexual differentiation of the rat brain"Mol Genetic Metab. (印刷中). (2002)
• [文献書誌] Suzuki M, 他: "Estrogen affects gene expression of estrogen receptors, androgen receptor, and aromatase in the neonatal rat hypnothalamus"J Reprod Dev. (印刷中). (2002)
• [文献書誌] Yonehara K, 他: "Sex-related differences in gene expression in neonatal rat hypothalamus assessed by cDNA microarray analysis"Endocrine J. (印刷中). (2002)
• [文献書誌] Suzuki M, 他: "Induction of granulin precursor gene expression by estrogen treatment in neonatal rat hypothalamus"Neurosci Lett. 297. 199-202 (2001)
• [文献書誌] 西原真杉, 他: "妊娠の生物学"永井書店(中山徹也, 牧野恒久, 高橋迪雄監修). 396 (2001)