免疫システムにおけるシグナルの量的・質的制御

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13854013
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 黒崎 知博 関西医科大学, 医学部, 教授 (50178125)
• 研究分担者: 大洞 将嗣 関西医科大学, 医学部, 助手 (40351506) ; 山崎 哲男 関西医科大学, 医学部, 助手 (90330208) ; 疋田 正喜 関西医科大学, 医学部, 講師 (60228715)
• キーワード: BCR / BLNK / BCAP / アダプター分子 / PLC-γ2 / エフェクター分子 / B細胞分化 / 転写因子

研究概要

ITAMに含まれるチロシン残基がリン酸化されることがBCRシグナルを展開する上で必須であり、なおかつ細胞内タンパク質のチロシンリン酸化がBCR刺激後一番最初に検出できる生化学的反応という事実に基づき、1990年代チロシンキナーゼ群(PTKs)のBCRシグナルにおける役割が活発に検討されてきた。特に、Lyn, Syk, BtkのBCRシグナルにおける重要性、およびLyn, Syk, Btkの活性化機構が明らかにされてきた。
このような成果を基に、B細胞機能の多様性、寛容性を司っている細胞機能の更なる分子機序を明らかにするため、BLNK, BCAPというアダプター分子群、更にBLNK, BCAPのエフェクター分子PLC-γ2に的を絞って研究を行った。これらアダプター分子の機能検定のためには、ノックアウトマウス・ノックアウトB細胞の樹立が必須になる。従って、これら必須の実験材料を作製し、詳細な生化学的・細胞生物学的解析を行った結果、以下のことが明らかになった。
1)PLC-γ2ノックアウトマウスの解析により、PLC-γ2は個体レベルでB細胞分化・抗原に対する反応に必須である。
2)1)で観察されたPLC-γ2ノックアウトによるdefect,特にB細胞の分化障害は、PLC-γ2欠損によるBCR, BAFF-Rのシグナル欠損によって説明しうる。
3)BCAPノックアウトは転写因子であるc-Relのdown-regulationが引き金になってB細胞の分化障害が生じている。

研究成果

• [文献書誌] Yamazaki, T., Takeda, K., Gotoh, K., Takeshima, H., Akira, S., Kurosaki T.: "Essential immunoregulatory role for BCAP in B cell development and function"J. Exp. Med.. 195. 535-545 (2002)
• [文献書誌] Mori, Y., Wakamori, M., Miyakawa, T., Hermosura, M., Hara, Y, Nishida, M., Hirose, K., Mizushima, A., Kurosaki, M., Mori, E., Gotoh, K., Okada, T., Fleig, A., Penner.R..Iino.M., Kurosaki.T.: "Transient receptor potential 1 regulates capacitative Ca^<2+> entry and Ca^<2+> release from endoplasmic reticulum in B lymphocytes"J. Exp. Med.. 195. 673-681 (2002)
• [文献書誌] Inabe, K., Miyawaki, T., Longnecker, R., Matsukura, H., Tsukada, S., Kurosaki, T.: "Bruton's tyrosine kinase regulates B cell antigen receptor-mediated JNK1 response through Rac1 and phospholipase C-γ2 activation"FEBS Letters. 514. 260-262 (2002)
• [文献書誌] Yasuda, T., Tezuka, T., Maeda, A., Inazu, T., Yamanashi, Y., Gu, H., Kurosaki, T., Yamamoto, T.: "Cbl-b positively regulates Btk-mediated activation of phospholipase C-γ2 in B cells"J. Exp. Med.. 196. 51-63 (2002)
• [文献書誌] Kurosaki, T.: "Regulation of B-cell signal transduction by adaptor proteins"Nature Rev. Immunol.. 2. 354-363 (2002)
• [文献書誌] Kurosaki, T.: "Checks and balances on developing B cells"Nature Immunol.. 2. 13-15 (2003)