| 研究概要 |
(1)生物学的製剤によるサイクリン依存性キナーゼインヒビター(CDKI)療法の開発:
(CDKI)p16^<INK4a>(p16)もしくはp21^<Cip1>(p21)による関節内遺伝子治療は関節リウマチ(RA)のモデル動物の関節炎を改善させた。しかし、これらの治療はアデノウイルスベクターを用いており、臨床応用には問題が多い。ところでHIVtat蛋白のprotein transduction domain(TAT-)融合タンパクは細胞膜を透過して細胞内に到達する。そこで、TAT-p16,TAT-p21などの組替えタンパクを作成し、RSF内への導入、増殖抑制などを確認した。今後、RA動物モデルに投与し、治療効果を検討する。
(2)CDKI療法の効果発現機序の詳細な解析:
RA由来滑膜細胞(RSF)にp16もしくはp21を強制発現させるとmatrix metalloproteinase(MMP)-3やmacrophage chemoattractant protein(MCP)-1の産生を抑制した。これまで、p21はtype I interleukin-1 receptor(IL-1R1)発現を低下させること、IL-1R1非依存的にもc-Jun N-terminal kinaseと結合してキナーゼ活性を抑制すること等によりこれらの炎症メディエーター産生を抑制することを見出した。
しかし、p16や低分子化合物のCDK4阻害剤は、これらの機序によらず、CDK4/6のキナーゼ活性抑制によつてMMP-3やMCP-1産生を抑制した。さらに、これらのCDK4/6阻害によるMMP-3産生抑制は、Rb依存性と非依存性の経路を介していた。つまり、CDKIは様々な経路を介して炎症のメディエーターの発現を制御しており、低分子CDK4阻害剤を関節炎治療に応用する基礎的知見となった(Arthritis and Rheum, in press)。
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