遺伝子不安定性ならびにメチル化異常による消化器癌の発生とその分子標的治療

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13854016
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 今井 浩三 札幌医科大学, 学長 (60117603)
• 研究分担者: 豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70270676) ; 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910) ; 伊東 文生 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90223180) ; 遠藤 高夫 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928) ; 有村 佳昭 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80305218)
• キーワード: 遺伝子不安定性 / 消火器癌 / メチル化 / 分子標的治療 / ヒストン

研究概要

大腸癌および胃癌における遺伝子不安定性、特にマイクロサテライト不安定性とメチル化による遺伝子サイレンシングの関連について解析を行った。その結果、散発性大腸癌でマイクロサテライト不安定性を有する癌の約80%がゲノムワイドなDNAメチル化の異常、CpG island methylator phenotype(CIMP)によるhMLH1の異常メチル化が原因であることを明らかにした。CIMP陽性マイクロサテライト不安定性の大腸癌において、BRAFの遺伝子点突然変異を高率に認め特異なパスウェイで癌化することが示唆された。また、胃癌におけるメチル化の網羅的解析により、ゲノムワイドなDNAメチル化の異常はEpstein-Barrウイルスを基盤とする癌に特徴的であり、EBウイルス関連蛋白によるメチル化制御機構の異常を明らかにした。さらに、WNTシグナルの負の制御因子であるSFRPの異常メチル化がbeta-cateninの活性化において重要な役割を果たしていることを明らかにした。分裂期チェックポイント遺伝子CHFRの異常メチル化が、大腸癌および胃癌において高率に認められることを明らかにした。CHFRの異常メチル化を有する癌細胞は微小管阻害剤に感受性が高く、CHFRの異常メチル化を指標として、抗癌剤感受性の分子マーカーの開発を行った。さらに、メチル異常により起こる遺伝子サイレンシングにピストン脱アセチル化が関与することにいちはやく着目し、DNAメチル化阻害剤とヒストン脱アセチル化阻害剤の併用が消化器癌の治療戦略を考える上で重要であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murai M, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 11 ページ: 1021-1027
• [雑誌論文] Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is a component of the oncogenic T-cell factor-4 (TCF-4)/β-catenin complex (2005)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Imai K et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(In press)
• [雑誌論文] The Ras Effector RASS2 is a novel tumor suppressor gene in human colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akino K, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(In press)
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Toyota M, Imai K et al.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 36 ページ: 417-422
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of class II transactivator (CIITA) is associated with absence of interferon-γ induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, Toyota M, Imai K et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 8876-8886
• [雑誌論文] Synergistic effect of histone deacetylase inhibitors FK228 and m-carboxycinnamic acid bis-hydroxamide with proteasome inhibitors PSI and PS-341 against gastrointestinal adenocarcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Imai K et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 3853-3862