自己免疫性皮膚疾患・天疱瘡における発症機序の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13854017
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (90212563)
• 研究分担者: 石河 晃 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (10202988) ; 田中 勝 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (40188339) ; 西川 武二 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50051579) ; 岩崎 利郎 東京農工大学, 獣医学部, 教授 (50262754) ; 小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
• キーワード: 自己免疫 / 皮膚感染症 / 天疱瘡 / カドヘリン / デスモグレイン / 黄色ブドウ球菌 / 自己抗体 / モデルマウス

研究概要

本研究の目的は、皮膚を標的とする自己免疫性疾患である天庖瘡をモデル疾患として、自己免疫発症の機序を解明することである。本年度は、天庖瘡モデルマウスから単離された水庖誘導活性を有する抗体(AK23)の三次元エピトープの解析を行い、抗原蛋白のデスモグレイン3(Dsg3)のN末にあるV3,、K7、P8、D59であることが判明した。また、明らかな病的活性を有さないモノクローナル抗体(AK7,AK8,AK15,AK18,AK29)は、Dsg3細胞外領域の中央あるいはC末の領域を認識し、接着面を構成しない部位に結合していることが確認された。V3,、K7、P8、D59は、Dsg3分子間接着の接着面を構成するアミノ酸であり、AK23はDsg3の接着機能を直接的に障害することにより水庖形成を誘導することが明らかにされた。抗体の認識するエピトープの違いにより、重症度が異なる病態のメカニズムが分子レベルで示されたことになる。さらに、これらのモノクローナル抗体により明らかにされたエピトープにヒト疾患における重要性を検討する。また、AK7のH鎖、L鎖のcDNAを単離し、抗Dsg3抗体B細胞トランスジェニックマウスを作成し、野生型マウスおよびDsg3-/-マウスにおけるDsg3特異的B細胞の運命を検討している。一方、伝染性膿痂疹(いわゆる"とびひ")、およびブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群において、原因菌である黄色ブドウ球菌の産生する表皮剥脱性毒素(ETA、ETB)の標的蛋白が、デスモグレイン1(Dsg1)であることを明らかにしているが、本年度は、新しいアイソタイプであるETDを同定し、さらにETDの標的蛋白がやはりDsg1であることを明らかにした。また、これらのETは、すべてセリンプロテアーゼの活性を持ち、Dsg1のN末から381番目のグルタミン酸の直後で切断することが判明した。表皮剥脱性毒素は、従来考えられていた以上に多数のアイソタイプを有する分子ファミリーを形成する可能性が見いだされた。

研究成果

• [文献書誌] Tsunoda K, Ota T, Aoki M, Yamada T, Nagai T, Nakagawa T, Koyasu S, Nishikawa T, Amagai M.: "Induction of pemphigus phenotype by a mouse monoclonal antibody against the amino-terminal adhesive interface of desmoglein 3"J Immunol. 170. 2170-2178 (2003)
• [文献書誌] Yamaguchi T, Nishifuji K, Sasaki M, Fudaba Y, Aepfelbacher M, Takata T, Ohara M, Komatsuzawa H, Amagai M, Sugai M.: "Identification of Staphylococcus aureus etd pathogenicity island which encodes a novel exfoliative toxin, ETD, and EDIN-B"Infect Immun. 70. 5835-5845 (2002)
• [文献書誌] Hanakawa Y, Schechter NM, Lin C, Garza L, Li H, Yamaguchi T, Fubada Y, Nishifuji K, Sugai M, Amagai M, Stanley JR.: "Molecular mechanisms of blister formation in bullous impegito and staphylococcal scalded skin syndrome"J Clin Invest. 110. 53-60 (2002)
• [文献書誌] Amagai M, Yamaguchi T, Hanakawa Y, Nishifuji K, Sugai M, Stanley JR.: "Staphylococcal Exfoliative Toxin B Specifically Cleaves Desmoglein 1"J Invest Dermatol. 118. 845-850 (2002)
• [文献書誌] Tsunoda K, Ota T, Suzuki H, Ohyama M, Nagai T, Nishikawa T, Amagai M, Koyasu S.: "athogenic autoantibody production requires loss of tolerance against desmoglein 3 in both T and B cells in experimental pemphigus vulgaris"Eur J Immunol. 32. 627-633 (2002)
• [文献書誌] Fukao T, Yamada T, Tanabe M, Terauchi Y, Ota T, Takayama T, Asano T, Takeuchi T, Kadowaki T, Hata Ji J, Koyasu S: "Selective loss of gastrointestinal mast cells and impaired immunity in P13K-deficient mice"Nat Immunol. 3. 295-304 (2002)