2003 年度実績報告書

ストレス応答の分子機構解明に基づく生物学的情報処理システムの理解と応用

研究課題

研究課題/領域番号	13854022
研究機関	東京大学
研究代表者	一條秀憲東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
研究分担者	西頭英起東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, COE特任助教授(常勤形態) (00332627) 松沢厚東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (80345256) 武田弘資東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (10313230)
キーワード	ASK1 / MAPキナーゼ / アポトーシス / ストレス / 自然免疫
研究概要	本研究計画は、ASK1-MAPキナーゼ系を介したストレス応答の分子機構の解明を軸として「量の差を質の違いへ」という細胞内情報処理システムの作動機序を明らかするために、物理化学的ストレスによるASK1活性化機構の詳細の解明を中心に研究を行なった。本年度は、アポトーシスのシグナル伝達におけるASK1-MAPキナーゼ系の機能の解析を行い、以下に列挙する知見を得た1)ASK1ならびにASK2ノックアウトマウスの解析から、ASKファミリーを介するシグナル伝達経路が酸化ストレスによって誘導されるJNKとp38の活性化に必須であること、また酸化ストレスによって誘導されるアポトーシスに必須のであることが明らかになった。2)ASK1活性化機構として、ASKファミリーのホモならびにヘテロオリゴマー形成に伴う活性化ループのリン酸化の重要性が明らかになった。特にASK2ノックアウト由来細胞を用いたASK1活性化の検討からこの点が確認された。3)昨年度、Kimらは線虫を用いたフォワードジェネティックスの解析により、ASK1が線虫の自然免疫応答に重要な働きを持つことを報告した。我々はASK1ノックアウトマウスを用い、グラム陰性菌外膜成分LPS刺激に対する脾細胞ならびに樹状細胞の応答性を検討した結果、ASK1ノックアウト由来の細胞では、IL-6ならびにTNFの産生が有意に減弱していることが明らかになった。さらにASK1-ノックアウトマウスを用いた個体レベルの実験で、ASK1と自然免疫システムとの関係について研究を進めている。当研究において新規に、ASK1-p38 MAP kinase経路が、様々な病原体成分の認識受容体であるTLR (Toll-like receptor)ファミリーの中で、LPSの受容体であるTLR4の下流で選択的に機能している事実を明らかにした。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Huang, H. et al.: "Sustained activation of the JNK cascade and rapamycin-induced apoptosis are suppressed by p53/p21^<Cip1>"Mol.Cell. 11. 1491-1501 (2003)
[文献書誌] Takeda, K. et al.: "Roles of MAPKKK ASK1 in Stress-Induced Cell Death."Cell Struct Funct.. 28. 23-29 (2003)
[文献書誌] Cho, S.-G.et al.: "Identification of a novel antiapoptotic protein that antagonizes ASK1 and CAD activities."J.Cell Biol.. 163. 553-563 (2003)
[文献書誌] Song, S. et al.: "Essential role of E2-25K/Hip-2 in mediating amyloid-beta neurotoxicity."Mol.Cell. 12. 553-563 (2003)
[文献書誌] Yamaguchi, O. et al.: "Targeted deletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 attenuates left ventricular remodeling."Proc Natl Acad Sci U S A. 100. 15883-15888 (2003)
[文献書誌] Takeda, K. et al.: "Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation."EMBO rep.. 5. 161-166 (2004)
[文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Signal Transduction by Reactive Oxygen and Nitrogen Species : Pathways and Chemical Principles"Forman, H.J., Fukuto, J. and Torres, M.(Kluwer Academic Publishers). 411 (2003)

2003 年度 実績報告書

ストレス応答の分子機構解明に基づく生物学的情報処理システムの理解と応用

研究代表者

一條 秀憲 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)

研究成果

[文献書誌] Huang, H. et al.: "Sustained activation of the JNK cascade and rapamycin-induced apoptosis are suppressed by p53/p21^<Cip1>"Mol.Cell. 11. 1491-1501 (2003)

[文献書誌] Takeda, K. et al.: "Roles of MAPKKK ASK1 in Stress-Induced Cell Death."Cell Struct Funct.. 28. 23-29 (2003)

[文献書誌] Cho, S.-G.et al.: "Identification of a novel antiapoptotic protein that antagonizes ASK1 and CAD activities."J.Cell Biol.. 163. 553-563 (2003)

[文献書誌] Song, S. et al.: "Essential role of E2-25K/Hip-2 in mediating amyloid-beta neurotoxicity."Mol.Cell. 12. 553-563 (2003)

[文献書誌] Yamaguchi, O. et al.: "Targeted deletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 attenuates left ventricular remodeling."Proc Natl Acad Sci U S A. 100. 15883-15888 (2003)

[文献書誌] Takeda, K. et al.: "Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation."EMBO rep.. 5. 161-166 (2004)

[文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Signal Transduction by Reactive Oxygen and Nitrogen Species : Pathways and Chemical Principles"Forman, H.J., Fukuto, J. and Torres, M.(Kluwer Academic Publishers). 411 (2003)

2003 年度実績報告書

一條秀憲東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)