シナプスにおける逆行性伝達物質としての内因性カンナビノイドの作用機構と生理的意義

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13854028
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 狩野 方伸 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40185963)
• 研究分担者: 田端 俊英 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80303270) ; 少作 隆子 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60179025)
• キーワード: 逆行性シグナル / カンナビノイド / シナプス伝達調節 / 小脳 / 海馬 / カルシウム / 代謝型グルタミン酸受容体

研究概要

本研究では、海馬および小脳を用いて、内因性カンナビノイドのシナプス伝達および機能的神経回路形成における役割を詳細に調べ、逆行性伝達物質としての作用機構と生理的役割の解明をめざしている。本年度は、以下のような研究成果を得た。
1.シナプス後細胞の脱分極と細胞内カルシウム濃度上昇により、抑制性および興奮性シナプス終末からの伝達物質放出の一過性減少(Depolarization-induced Suppression of Inhibition or Excitation : DSI or DSE)が起こるが、内因性カンナビノイドがシナプス後部からシナプス前終末に向けて逆行性シグナルを伝達することを明らかにした。
2.小脳プルキンエ細胞のシナプス後部に存在するI型代謝型グルタミン酸受容体の活性化により、興奮性シナプス前終末からの伝達物質放出の減少が起こり、内因性カンナビノイドがその逆行性シグナルを伝達することを発見した。代謝型グルタミン酸受容体活性化による内因性カンナビノイド合成・放出はカルシウム非依存性であり、脱分極による合成・放出とは独立の細胞内機構によることが考えられた。
3.小脳プルキンエ細胞のDSIも、海馬同様、内因性カンナビノイドによることを明らかにした。
4.単離培養海馬ニューロンにおいて、内因性カンナビノイドによる逆行性シナプス伝達調節は抑制性シナプスだけでなく興奮性シナプスにおいても見られるが、抑制性シナプスに比べ、カンナビノイド感受性がかなり低いことが判明した。
5.単離培養海馬ニューロンにおいて、I型代謝型グルタミン酸受容体の活性化は、(1)単独で内因性カンナビノイドの合成・放出を引き起こすだけでなく、(2)脱分極による内因性カンナビノイドの合成・放出を促進すること、が判明した。

研究成果

• [文献書誌] T.Ohno, Shosaku: "Endogenous cannabinoids mediate retrograde signals from depolarized postsynaptic neurons to presynaptic terminals"Neuron. 29. 729-738 (2001)
• [文献書誌] A.W.McGee: "PSD-93 knock-out mice reveal that neuronal MAGUKs are not required for development or function of parallel fiber synapses in cerebellum"J. Neurosci.. 21. 3085-3091 (2001)
• [文献書誌] M.Miyata: "Deficient long-term synaptic depression in the rostral cerebellum correlated with impaired motor learning in phospholipase C β4 mutant mice"Eur. J. Neurosci.. 13. 1945-1954 (2001)
• [文献書誌] T, Maejima: "Presynaptic inhibition caused by retrograde signal from metabotropiv glutamate to cannabinoid receptors"Neuron. 31. 463-475 (2001)
• [文献書誌] T, Maejima: "Endogenous cannabinoid as a retrograde messenger from depolarized postsynaptic neurons to presynaptic terminals"Neurosci. Res.. 40. 205-210 (2001)
• [文献書誌] K. Hashimoto: "Roles of glutamate receptor δ2 subunit(GluRδ2) and metabotropic glutamate receptor subtype 1(mGluR1)in climbing fiber synapse elimination during postnatal cerebellar development"J. Neurosci.. 21. 9701-9712 (2001)
• [文献書誌] K. Hashimoto: "Roles of phospholipase C β4 in synapse elimination and plasticity in developing and mature cerebellum"Mol. Neurobiol.. 23. 69-82 (2001)
• [文献書誌] T. Tabata: "Heterogeneous intrinsic firing properties of vertebrate retinal ganglion cells"J. Neurophysiol. 87. 30-41 (2002)
• [文献書誌] T. Yoshida: "The cannabinoid CB1 receptor mediates retrograde signals for depolarization-induced suppression of inhibition in cerebellar Purkinje cells"J. Neurosci.. 22. 1690-1697 (2002)
• [文献書誌] M. Kano: "Retrograde signaling at central synapses via endogenous cannabinoids"Mol. Psychiatry. 7(in press). (2002)
• [文献書誌] T. Ohno, Shosaku: "Cooperative endocannabinoid production by neuronal depolarization and group I metabotropic glutamate receptor activation"Eur. J. Neurosci.. (in press). (2002)
• [文献書誌] 橋本浩一: "小脳シナプス可塑性の分子機構"神経研究の進歩. 49. 249-260 (2001)
• [文献書誌] 橋本浩一: "小脳プルキンエ細胞におけるシナプス可塑性とカルシウム"Clinical Calcium. 11. 1432-1439 (2001)
• [文献書誌] 少作隆子: "脳内カンナビノイド受容体とシナプス伝達調節"脳の科学. 23. 1000-1002 (2001)
• [文献書誌] 橋本浩一: "発達脳におけるシナプス除去のメカニズム"医学のあゆみ. 199. 531-534 (2001)
• [文献書誌] 前島隆司: "カンナビノイド受容体と逆行性シグナル伝達"Clinical Neuroscience. 19. 1431 (2001)