幼若Tリンパ球の「無の選択」から探る新しい細胞内遺伝子産物感知機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13877049
• 研究種目: 萌芽的研究
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 高濱 洋介 徳島大学, ゲノム機能研究センター, 教授 (20183858)
• キーワード: Tリンパ球 / 細胞分化 / 胸腺 / TCR / アポトーシス / 抗原受容体 / 正と負の選択 / コドン

研究概要

Tリンパ球の分化途上において、TCR遺伝子の再構成に失敗し抗原受容体を発現できない細胞クローンがどのように排除されるのか明らかにすべく、TCRα鎖V遺伝子断片とJ遺伝子断片のあいだでおこる再構成エクソン間結合部位の構造をImmunoscope法により解析した。その結果、正常マウスのCD4+CD8+胸腺細胞では成熟Tリンパ球と同様に、TCRα鎖mRNAのコドンフレーム適合性が確立していたが、TCR-Cα遺伝子欠失マウスの幼若CD4+CD8+胸腺細胞のTCRα鎖mRNAはV-J間コドンフレーム適合性が全く確立されていなかった。これらの結果から、幼若Tリンパ球には、全長のα産物を合成できコドンフレームの適合したmRNAが優先的に蓄積される能動的過程が存在することが示された。この時、TCR-Cα欠損マウス同様「正と負の選択」を欠損した、TCRリガンドMHC欠損マウスやTCR信号伝達分子ZAP-70欠損マウスのCD4+CD8+胸腺細胞、更にはTCRα鎖と会合してTCR分子を構成するTCRβ欠損マウスのCD4+CD8+胸腺細胞では、TCR-Cα遺伝子欠失マウスと同様CD4+CD8+胸腺細胞期で分化が停止しているのにも関わらず、正常マウスのCD4+CD8+胸腺細胞と同じく完全なTCRα遺伝子再構成におけるコドンフレーム適合性の確立が見られた。これらの結果から、TCRα遺伝子再構成におけるコドンフレーム適合性確立は、TCR信号に従った「正と負の選択」の不在下で正常に見られ、α産物の合成を要するのにかかわらずβ産物は全く不要であることが明らかになった。すなわち、(1)既知の「正と負の選択」とは独立した、TCRα発現の成功・不成功に基づいてTCR発現失敗クローンを排除する分化制御機構が存在し、(2)この制御はTCRβ鎖との会合に依存しないα産物センサー機能によって担われていることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Ueno, T., et al.: "Role for CCR7 ligands in the emigration of newly generated T lymphocytes from the thymus"Immunity. (in press). (2002)
• [文献書誌] Sano, S., et al.: "Stat3 in thymic epithelial cells is essential for postnatal maintenance of thymic architecture and thymocyte survival"Immunity. 15. 261-273 (2001)
• [文献書誌] Masuyama, N., et al.: "Akt inhibits the orphan nuclear receptor Nur77 and T cell apoptosis"J. Biological Chemistry. 276. 32799-32805 (2001)
• [文献書誌] Tada, M., et al.: "Nuclear reprogramming of somatic cells by in vitro hybridization with ES cells"Current Biology. 11. 1553-1558 (2001)
• [文献書誌] Yoh, K., et al.: "Transgenic over-expression of Mafk suppresses T cell proliferation and function in vivo"Genes to Cells. 6. 1055-1066 (2001)
• [文献書誌] Takahama, Y.: "Gengtic modulation of immature T lymphocytes and its application"J. Med. Invest.. 48. 25-30 (2001)
• [文献書誌] 鈴木大介: "実験医学増刊号 免疫研究の最前線 2001"羊土社. 7 (2001)