抗ErbB-2抗体によるアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13877074
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 今井 浩三 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60117603)
• 研究分担者: 安達 正晃 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70240926) ; 遠藤 高夫 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928) ; 佐々木 茂 札幌医科大学, 医学部, 助手 (10305229)
• キーワード: ErbB-2 / モノクローナル抗体 / アポトーシス / シグナル伝達機構 / 分子標的治療

研究概要

我々が作成したモノクローナル抗体CH401のアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構を明らかにしようとした。すなわち、アポトーシスへのシグナル伝達機構において、caspaseは中心的な制御因子として位置づけられている。さらに、caspaseの経路に関しても種々のdeath domainを介する経路、ミトコンドリアから放出されるcytochrome cを介する経路が知られている。
本研究では、このcaspaseを介する経路が関与しているのかどうか、また、その場合どのcaspaseを介するのかについて検討した。その結果、caspase8とcaspase3が関与していることを明らかにした。さらに、最近アポトーシスに関与するストレス応答MAPkinase経路(JNK/p38)の存在が注目を集め、われわれも研究を進めているが、このErbB-2を介したアポトーシスにおいて、JNKおよびp38の活性化が関与していることも明らかにできた。すなわち、本モノクローナル抗体は、AktおよびERKを抑制すると同時に、JNK,p38を活性化することにより、caspase8,3を介してアポトーシスを誘導していた。さらに、この現象はSCIDマウスを用いたin vivoの系でも認められ、組織検索においても、アポトーシス像が確認された。今後はこの抗体を臨床に応用する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Toyota M, Imai K, et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in-press). (2002)
• [文献書誌] Takekawa M, Imai K, et al.: "Smad-dependent GADD45 beta expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-beta"EMBO J.. 21. 6473-6482 (2002)
• [文献書誌] Kikuchi T, Imai K, et al.: "Regional methylation and histone deacethylation of p57KIP2 associated with Gene silencing in human tumors"Oncogene. 21. 2741-2749 (2002)
• [文献書誌] Naishiro Y, Imai K, et al.: "Identification of insulin-like growth factor binding protein-2 as an immediate target of the beta-catenin and T cell factor/lymphoid enhancer factor complex"Cancer Res.. (in-press). (2003)
• [文献書誌] Sasaki Y, Imai K, et al.: "The p53 family member genes are involved in the notch signal pathway"J. Biol. Chem.. 277. 719-724 (2002)
• [文献書誌] Nakamura A, Imai K, et al.: "New classification of pancreatic intraductal papillary-mucinous tumour by mucin expression : its relationship with potential for malignancy"J. Pathol.. 197. 201-210 (2002)
• [文献書誌] Yamamoto H, Imai K, et al.: "Res. Adv. Cancer (Matrix metalloproteinase matrilysin in the progression of cancers of the digestive organs) pp121-129"Global Research Network. 308 (2002)