肺胞壁の繊維過程における血管内皮細胞の役割について

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13877093
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 川並 汪一 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (70096973)
• 研究分担者: 藤原 正和 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (20312069) ; 金 恩京 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (10312068) ; ガジザデ モハマッド 日本医科大学, 老人病研究所, 助教授 (30190979) ; 江見 充 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (90221118) ; 太田 成男 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (00125832)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 線維芽細胞 / 肺胞壁線維化 / 血液凝固因子 / セリンプロテアーゼ / トロンビン / トロンボモジュリン / 膠原病性肺疾患

研究概要

肺胞線維化の病態生理学的機序を血液凝固系の変動との関連性から検討した。その背景となる理由は末梢由来の原発性肺腺癌においては、癌細胞が肺胞壁に沿って浸潤すると肺胞壁が必ずといってよいほど膠原線維の沈着を伴う。これは癌細胞が関与して血管内皮細胞に線維化をもたらす因子の発現を促すためであろうと仮定した。
そこで、今年度は血液凝固因子であるトロンビンやトリプシンなどのセリンプロテアーゼが内皮細胞を刺激活性化する経緯とコラーゲンの沈着との関連性を見出す試みを実施した。ちなみに肺胞毛細血管の内皮細胞に最もよく発現する抗凝固因子トロンボモジュリンの消長と際内皮細胞の活性との関連性を原発性肺癌組織で免疫組織化学的に観察した。一方培養内皮細胞、培養肺癌細胞株を用いてin vivoの変化がin vitroにて証明できるか否かを検索した。その結果、肺癌細胞が肺胞壁に浸潤するに連れ血管内皮細胞はその増生能を亢進する事実を把握できた。さらに今年度は興味ある組織学的細胞学的実態を把握することが出来た。すなわちトモンボモジュリンはその消失により内皮細胞の活性化を促すこと、そしてトロンビン(トロンボモジュリン受容体)はprotease-activated receptor(PAR)を限定分解しG-タンパクを活性化して細胞増生を促す可能性を証明できた。とくに、PAR-2という受容体と、PAR-1が肺組織において最も重要な役割を果たし、vascular endothelial growth factor(VEGF)とは相乗的に内皮細胞を増生する可能性を示唆できた。その過程で、内皮細胞はその免疫組織学的な表現型をvon Willebrand factor優位に転換し、血管の超微形態がnon-fenestrated typeからfenestrated typeに転換する事実も把握できた。この結果は、肺胞壁という単純な組織内で血管が増生し形態を変動させる事実を証明した最初のデータとなった。また、この際肺胞線維化が進展する事実からこの血管変化が肺胞壁の線維芽細胞の増生とコラーゲン産生能に重要な役割を果たすものと推察できた。

研究成果

• [文献書誌] 金 恩京, 川並汪一: "気道と肺の微小血管内皮細胞"細胞. 33・4. 136-140 (2001)
• [文献書誌] 川並汪一, 持丸 博, 新井 悟: "シリカの経気道投与による肺胞とその毛細血管のリモデリング"エアロゾル研究. 16・4. 285-288 (2001)
• [文献書誌] Jin E, Fujiwara M, Nagashima M, Shimizu H, Arai S, et al.: "Aerogenous spread of primary lung adenocarcinoma induces ultrastructural remodeling of the alveolar capillary endothelium"Human Pathology. 32・10. 1050-1058 (2001)
• [文献書誌] Jin B, Ghazizadeh M, Fujuwara M, Nagashima M, Arai S, et al.: "Angiogenesis and phenotypic alteration of alveolar capillary endothelium in areas of neoplastic cell spread in primary lung adenocarcinoma"Pathology International. 51・9. 691-700 (2001)
• [文献書誌] Ghazizadeh M, Kawanami O, Araki T: "Assesment of gene expression profile by cDNA microarray analysis"J. Nippon Medical School. 68・6. 460-461 (2001)
• [文献書誌] Obara K, Ghazizadeh M, Shimizu H, Arai R, Tenjin T et al.: "Comprative genomic hybridization study of genetic changes associated with vindesine resistance in esophageal carcinoma"International J. Oncology. 20・2. 255-260 (2002)
• [文献書誌] Shimizu H, Fukuda T, Ghazizadeh M, Nagashima M, et al.: "Molecular cytogenetic characterization of drug-resistant leukemia cell lines by comparative genomic hybridization and fluorescence in situ hybridization"Jpn. J. Cancer Res.. 93・. 902-910 (2002)
• [文献書誌] Jin E, Fujiwara M, Xin P, Ghazizadeh M, Arai S, et al.: "Protease-activated receptor-1 participate in the cell growth of alveolar capillary endothelium in primary lung adenocarcinoma"Cancer. 97・3. 703-713 (2003)