造血幹細胞の神経(幹)細胞への転換

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13877371
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松木 則夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (70126168)
• 研究分担者: 池谷 裕二 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (10302613) ; 山田 麻紀 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00312281)
• キーワード: 幹細胞 / 神経細胞 / アポトーシス / 歯状回 / 顆粒細胞 / 再生

研究概要

本研究の開始直前に、数ヵ所の研究室から造血幹細胞の神経細胞への転換に成功したという報告が相次いでなされたが、どの報告においても率が低く、電気生理学的解析を含めた解析は不十分であった。そこで、我々は造血幹細胞からの薬剤(cAMP上昇を持つ薬剤)誘導型の転換を追試し、各種神経マーカーの発現を確認(追試)した上で電気生理学的解析を行った。しかしながら、細胞の状態が悪く、解析に耐えうる状態ではないうえ、形態的にアポトーシス様のものが散見されたため、方向性を転換し、保護的に作用する薬剤のスクリーニングを行った。まず、死の様式がアポトーシス性のものである可能性をカスパーゼ3の上昇で確認した。その上で細胞周期の制御がかかわっているという仮説のもとにcdc kinase阻害剤olomoucineに、カスパーゼ上昇抑制の効果を見いだした。現在、再現性の確認と実際の細胞死への保護作用を検討中である。
研究の一方で、発展が著しい分野であるため国内の関連研究室の協力発展が不可欠と考え、薬学会シンポジウムにおいて造血幹細胞・臍帯血中幹細胞を応用している主要な研究者(大串、室原、出澤、高橋、各氏)を招待し相互交流を深めた。
加えて、生体内での神経細胞の自然な再生のメカニズムを解明することが医療応用にもつながるという観点から、海馬の歯状回に存在する神経幹細胞が常に生まれ変わり、正常な投射を行い、機能的に活動する仕組みについても広く研究を行った。

研究成果

• [文献書誌] Kim et al.: "Mossy Fiber Pathfinding in Multilayer Organotypic Cultures of Rat Hippocampal Slices"Neuroscience. 113. 253-256 (2002)
• [文献書誌] Ueno et al.: "Mossy fiber Zn^<2+> spillover modulates heterosynaptic N-methyl-D-aspartate receptor activity in hippocampal CA3 circuits"J.Cell Biol.. 158. 215-220 (2002)
• [文献書誌] Koyama et al.: "Group II metabotropic glutamate receptor activation is required for normal hippocampal mossy fibre development in the rat"J.Physiol.(Lond.). 539. 157-162 (2002)
• [文献書誌] Ikegaya et al.: "Rapid regrowth of hippocampal mossy fibres and preceding maturation of NMDA receptor-mediated neurotransmission"Eur.J.Neurosci.. 15. 1859-1862 (2002)
• [文献書誌] Yamada et al.: "Brain-derived neurotrophic factor promotes the maturation of GABAergic mechanisms in cultured hippocampal neurons"J.Neuroscience. 22. 7580-7585 (2002)
• [文献書誌] Tsukamoto et al.: "Mossy fibre synaptic NMDA receptors trigger non-Hebbian long-term potentiation at entorhino-CA3 synapses in the rat"J.Physiol.(Lond.). 546. 665-675 (2003)