抗多剤耐性マラリア薬の開発研究;原虫ミトコンドリアを標的とする新戦略

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13877378
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 井原 正隆 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00006339)
• 研究分担者: 高須 清誠 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (10302168)
• キーワード: マラリア / 医薬品開発 / 有機合成 / ロダシアニン / コンビナトリアル合成 / 原虫オルガネラ / 特異的集積 / アフィニティラベル

研究概要

マラリアは薬剤耐性原虫の蔓延が大問題になっている。我々は抗薬剤耐性型の新規抗マラリア剤の開発を目指して独自の創薬理論に基づき以下の研究を行った。第一に抗マラリア活性ロダシアニンの合成法の改良、第二にマラリア原虫とロダシアニン色素薬剤の相互作用の解明、第三に新たな抗マラリア活性化合物の探索と開発について検討を行った。
(1)ワンポットで多成分を順次連結する革新的なコンビナトリアル合成技術を開発した。これによりロダシアニン色素の広範なライブラリーが構築でき、それらについてヒトマラリア原虫を用いたin vitro活性を調べた。その結果、抗マラリア剤として有望な新規化合物を見出すとともに、構造活性相関研究を行いさらなる分子設計のための情報を得た。(井原正隆)
(2)ロダシアニンが集積する原虫組織との相互作用について分子レベルでの解明を目指し、蛍光観察や抗体を用いる実験を行った。その結果、集積部位は原虫の特定のオルガネラであることが明らかとなり、ロダシアニンの集積量が直接マラリア原虫の増殖阻害に関係することがわかった。また、アフィニティクロマトにより色素が相互作用している原虫内生体高分子の単離を行った。(高須清誠)
(3)我々の提唱する分子設計理論に基づき、天然物をリード化合物として新たな化合物を合成した。この過程で、いまだ合成法の確立されていなかった数種の天然物の全合成を達成した。これらの化合物の抗マラリア活性を評価したところ、数種の有望な化合物が発見された。(井原正隆、高須清誠)
これらの事実により、我々の提唱する抗マラリア設計戦略は妥当なものであることが強く支持された。

研究成果

• [文献書誌] 井原正隆他6名: "Rhodacyanine Dyes as Antimalarials. 1. Antimalarial Activity and Toxicity of Rhodacyanine Dyes"Journal of Medicinal Chemistry. 45(5). 995-998 (2002)
• [文献書誌] 井原正隆他5名: "One-Pot Three Step Parallel Synthesis of Antimalarial Rhodacyanines by the Combination of Three Components"Journal of Combinatorial Chemistry. (印刷中). (2003)
• [文献書誌] 井原正隆他3名: "Novel Intramolecular (4+1) and (4+2) Annulation Reactions Employing Cascade Radical Cyclizations Driven by the Amphiphilic Character of Vinyl Radicals"Journal of Organic Chemistry. 67(17). 6001-6007 (2002)
• [文献書誌] 井原正隆他6名: "Cascade Radical Cyclization of Polyolefinic Vinyl Iodides : Comparison Between 5-exo 6-endo Cyclization of Vinyl Radical"ARKIVOC. 3(7). 197-211 (2002)
• [文献書誌] 井原正隆他2名: "Asymmetric Intramolecular Aza-Michael Reaction Using Environmentally Friendly Organocatalysis"Heterocycles. 59(1). 51-54 (2003)
• [文献書誌] 井原正隆他2名: "Unusual Regioselective Intramolecular Diels_Alder Reaction Forming Tricyclo [4.3.1.0^<3,7>] decane System"Journal of Organic Chemistry. 67(9). 2881-2884 (2002)