サイトカインのシグナル制御機構とその破綻

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13GS0011
• 研究種目: 創成的基礎研究費
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉村 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815)
• 研究分担者: 箕口 滋 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (60322757) ; 岸原 健二 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80214774) ; 松崎 吾郎 琉球大学, 遺伝子実験センター, 教授 (30229455)
• キーワード: 炎症性疾患 / JAK / STAT / SOCS / 関節リウマチ / 大腸炎 / アデノウイルス / コクサッキーウイルス

研究概要

我々は炎症性疾患においてSTAT3の活性化と特にSOCS3/CIS3の高い発現を認めた。大腸炎のモデルとしてDSS(dextran sulfate sodium)を溶解させた水をマウスに投与することにより、下痢、血便、体重減少を伴う急性腸炎が誘導されることが知られている。マウスに7日間DSSを飲用させると腸炎が誘導され、その後蒸留水に換えると腸炎の回復が認められる。各時期でのSTAT3とSOCS3/CIS3の発現を検討したところ、DSS腸炎の経過とともにSTAT3のリン酸化が亢進し、CIS3の発現誘導が認められた。CIS3の発現はSTAT3の活性化が低下し、腸炎が改善傾向にある時期でも高発現を持続していた。我々はSTAT3は炎症の増悪化に、SOCS3/CIS3がその抑制に働くものと考えた。野生型SOCS1,SOCS3に対してドミナントネガティブに作用する変異SOCS1遺伝子(F59D-JAB)のトフンスジェニックマウスを作成したところコントロールマウスと比較してDSSによる大腸の著明なSTAT3の活性化の亢進が起こり体重減少率や組織学的スコアが増加し腸炎の増悪化を認めた。このことにより炎症の場においてSOCS3/CIS3が炎症に対して抑制的な働きを持つことが明らかとなった。また慢性関節炎リウマチ患者滑膜細胞やコラーゲン誘導性関節炎(CIA)や抗原依性関節炎(AIA)においてもSTAT3の活性化とCIS3の誘導が観察された。これらマウス関節炎モデルにCIS3やドミナントネガティブSTAT3(dnSTAT3)遺伝子をアデノウイルスを用いて導入したところ関節炎が著しく軽減した。ウイルス投与によって組織破壊も抑えられIL-6レベルも減少していた。CIAモデルにおいてはdnSTAT3よりもCIS3のほうが効果的であった。このことからもCIS3が炎症性疾患において抑制的な作用を持つことが示唆された。また我々はSOCS1を膵臓特異的に発現させるとコクサッキーウイルスに高感受性となり糖尿病に罹りやすくなることを見いだした。

研究成果

• [文献書誌] Wakioka T, Sasaki A, Yoshimura A, et al.: "Spred is Sprouty-related suppressor of Ras signaling"Nature. 412. 647-651 (2001)
• [文献書誌] Shouda T, Yoshida Yoshimura A, et al.: "Induction of the cytokine signal regulator SOCS3/CIS3 as a therapeutic strategv for treating inflammatory arthritis"J.Clin.Invest.. 108. 1781-1788 (2001)
• [文献書誌] Hanada T, Yoshida T, Kinjyo I, et al.: "A mutant from of JAB/SOOS1 augments the cytokine-induced JAK/STAT pathway by accelerating degration of willd-type JAB/CIS family proteins through the SOCS-"J.Biol.Chem.. 276. 40746-40754 (2001)
• [文献書誌] Yasukawa H, Hoshijima M, Yoshimura A, et al.: "SOCS3 is a biomechanical stress inducible gene that suppresses gp 130 mediated cardiac mediated hypertrophy and survival pathways"J.Clin.Invest.. 108. 1459-1467 (2001)
• [文献書誌] Suzuki A, Hanada T, Mitsuyama K, et al.: "CIS3/SOCS3/SSI3 plays a Negative Regiulatory Role in STAT3 Activation and Intestinal Inflammation"J.Exp.Med.. 193. 471-482 (2001)