サイトカインのシグナル制御機構とその破綻

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13GS0011
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉村 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815)
• 研究分担者: 箕口 滋 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (60322757) ; 岸原 健二 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80214774)
• キーワード: チロシンキナーゼ / STAT / SOCS / サイトカイン / チロシンりん酸化 / キナーゼ抑制因子 / 関節炎リウマチ / 大腸炎

研究概要

グラム陰性細菌細胞壁成分であるリポ多糖(lipopolysaccharide, LPS)は、生体の免疫反応を強力に誘起するとともに致死的な影響を与えることもある物質である。LPSの重要な標的細胞はマクロフアージや単核球細胞であり、TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γなどの炎症性サイトカインや活性酸素、亜硝酸イオンNO2-の産生を誘導する。LPSがLPS結合タンパク(LPB)とともに、細胞膜上のTLR4-MD2複合体に結合すると、アダプター分子MyD88を介して、セリンスレオニンキナーゼIRAKを活性化する。
IRAKは、アダプター分子TRAF6を介してIκB kinase(IKK)を活性化させ、リン酸化をうけたIκBαが分解されると、NF-κBが核内へ移行して、転写因子としてiNOSやTNFαなどの発現を誘導する。また、同時にJNK/SAPK,p38,ERK,などのMAPKのカスケードも活性化され、転写因子AP-1も活性化されることが知られている。最近、MyD88欠損マクロフアージでもLPSによるNF-κBやJNK/SAPK,p38の活性化をみとめることから、LPSからNF-κB、JNK/SAPK、p38を活性化するMyD88非依存性の経路が存在する可能性が報告された。一方SOCS(suppressor of cytokine-signaling)ファミリーはサイトカインシグナル経路を負に制御する分子として同定されたが、SOCS-1、SOCS-3分子が、JAK-STAT経路だけでなく、マクロフアージにおいてLPSやCpG-ODN刺激によっても発現誘導されることが報告された。我々も、LPSによるマクロフアージの活性化を抑制するIL-10の作用にSOCS-3が重要な役割を果たしていることを見い出した。さらにSOCS-1欠損マウスやマクロファージを用いた解析からSOCS1がLPSのシグナルやトレランスを制御していることを明らかにした。今後抑制分子のさらなる解析を通して、細菌感染によって引き起こされるエンドトキシンショックなどの致命的な障害の治療への応用が期待される。

研究成果

• [文献書誌] Minoguchi M, Minoguchi S, Yoshimura A, et al.: "STAP-2/BKS, an adaptor/docking protein, modulates STAT3 activation in acute-phase response through its YXXQ motif"J Biol Chem. Jan 22(epub ahead of Print). (2003)
• [文献書誌] Sasaki A, Inagaki-Ohara K, Yoshimura A, et al.: "The N-terminal truncated isoform of SOCS3 translated from an alternative initiation AUG codon under stress conditions is stable due to the lack of a major ubiquitination site, Lys-6"J Biol Chem. 278. 2432-2436 (2003)
• [文献書誌] Yamada S, Shiono S, Joo A, Yoshimura A, et al.: "Control mechanism of JAK/STAT signal transduction pathway"FEBS Lett. 534. 190-196 (2003)
• [文献書誌] Kinjyo I, Hanada T, Yoshimura A, et al.: "SOCS1/JAB Is a Negative Regulator of LPS-Induced Macrophage Activation"Immunity. 17. 583-591 (2002)
• [文献書誌] Seki YI, Hayashi K, Yoshimura A, et al.: "Expression of the suppressor of cytokine signaling-5 (SOCS5) negatively regulates IL-4-dependent STAT6 activation and Th2 differentiation"Proc Natl Acad Sci. USA.. 99. 13003-13008 (2002)
• [文献書誌] Yoshida T, Hanada T, Yoshimura A, et al.: "Activation of STAT3 by the Hepatitis C virus core protein leads to cellular transformation"J. Exp. Med. 196. 641-653 (2002)