脳内サイトカインによる中枢神経機能の制御メカニズム:分子から精神活動へ

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13GS0014
• 研究種目: 創成的基礎研究費
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 那波 宏之 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50183083)
• 研究分担者: 難波 寿明 新潟大学, 脳研究所, 助手 (90332650) ; 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (80281012) ; 武井 延之 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (70221372) ; 高橋 誠 新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (40323985)
• キーワード: 精神疾患 / 脳栄養因子 / サイトカイン / ストレス / 神経発達 / モデル動物

研究概要

免疫系サイトカインの多くが脳内にも検出され、精神ストレスや脳の虚血により誘導される。しかし、実際の脳に内在するサイトカインがどの様な生理活性をもって各種神経精神障害や脳発達障害に関与しているかはわかっていない。本課題では、これらサイトカインの生理機能とメカニズムを解明する計画である。
1)ストレスの脳内サイトカインに与える影響を評価する;脳内に発現しているサイトカインのタンパクとmRNA発現量を、各種ストレスを加えて定量化した。結果、mRNA変化はIL1ベータが最も顕著で、タンパクでみると拘束ストレスと電気ショックへの反応性が高かった。
2)サイトカインの神経発達に及ぼす細胞内シグナルの実態を解明する:BDNFと中心に、タンパクの翻訳ングナルへの影響を評価したところ、インスリンとは異なり、AKT・mTOR系とMAPキナーゼ系の両シグナル路が働いていた。
3)サイトカイン投与時の脳内アミン代謝を分析する:新生児ラットへのEGFの末梢慢性投与では、線条体を中心とするドパミン神経終末で、代謝亢進が観察された。
4)認知行動変化を示すサイトカインを特定する:新生児慢性投与を実施したところ、IL1アルファとEGFの10日投与で顕著な認知行動変化を起こす動物を作製することが出来た。
5)サイトカイン類の脳内標的細胞を同定する:電気生理学的にEGF投与動物に関して、興奮性神経細胞と抑制性細胞の電気生理学的性質を検討比較した。この動物モデルにおいては、側坐核において抑制神経細胞の膜特性の異常が観察された。
6)当該サイトカインの遺伝子改変動物を作製する:CAMK2アルファ遺伝子プロモーターの下流にヒトIL1アルファcDNAをつないだものをマウス受精卵に導入し複数のトランスジェニックラインを作製した。
7)サイトカインの遺伝子改変動物の行動を分析する:IL1遺伝子、IFNガンマ遺伝子のノックアウトマウスを行動解析したところ、IL1マウスの認知機能に異常性が観察された。

研究成果

• [文献書誌] Futamura T 他5名: "Neonatal Perturbation of Neurotrophic Signaling Results in Abnormal Sensorimotor Gating and Social Interaction in Adults : Implication for Epidermal Growth Factor in Cognitive Development"Mol.Psychiatry. (in press). (2002)
• [文献書誌] Takashi Futamura 他9名: "Abnormal expression of epidermal growth factor and its receptor in the forebrain and serum of schizophrenic patients"Molecular Psychiatry. (in press). (2002)
• [文献書誌] Nawa H 他1名: "BDNF as an anterophin ; a novel neurotrophic relationship between brain neurons"Trends Neurosci.. 24. 683-684 (2001)
• [文献書誌] Marvanova M 他5名: "The neuroprotective agent memantine induces brain neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain"Mol.Cell Neurosci.. 18. 247-258 (2001)
• [文献書誌] Takei N 他4名: "Brain-derived neurotrophic factor enhances neuronal translation by activating multiple initiation processes : comparison with the effects insulin"J Biol Chem.. 276. 42818-42825 (2001)
• [文献書誌] Iwakura Y 他6名: "N-methyl-D-aspartate-induced alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid (AMPA) receptor down-regulation involves interaction of the carboxyl terminus of GluR2/3 with Picki.Ligand-binding studies using Sindbis vectors carrying AMP receptor decoys"J Biol Chem. 276. 40025-40032 (2001)
• [文献書誌] OKADA T 他7名: "Sindbis viral-mediated expression of Ca2+permeable AMPA receptors at hippocampal CA1 synapses and induction of NMDA receptor-independent long-term petentiattion"Eur J Neurosci.. 13. 1635-1643 (2001)
• [文献書誌] Suzuki T 他5名: "Biochemical evidence for localization of AMPA-type glutamate receptor subunits in the dendritic raft"Mol Brain Res.. 89. 20-28 (2001)
• [文献書誌] Li W 他6名: "Characterization of a novel synGAP isoform, synGAP-beta"J Biol Chem.. 276. 21417-21424 (2001)
• [文献書誌] Kojima M 他8名: "Biological characterization and optical imaging of brain-derived neurotrophic factor-green fluorescent protein suggest an activity-dependent local release of brain-derived neurotrophic factor in neurites of cultured hippocampal neurons"J Neurosci Res.. 64. 1-10 (2001)