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2014 年度 実績報告書

ヒトES/iPS細胞から肝細胞への高効率分化誘導法の開発とその創薬応用

研究課題

研究課題/領域番号 13J00448
研究機関大阪大学

研究代表者

高山 和雄  大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワードヒトES/iPS細胞 / 肝細胞 / 薬物代謝 / 創薬
研究実績の概要

平成26年度は、薬物の毒性評価系に応用できる高機能な(高い薬物代謝能を有する)ヒトembryonic stem (ES)/induced pluripotent stem (iPS)細胞由来肝細胞を作製するために、肝細胞分化誘導技術のさらなる改良を行った。肝細胞の前駆細胞である肝幹前駆細胞をラミニン111上で維持培養することにより、肝幹前駆細胞を純化できることを見出した。このように純化して調製した肝幹前駆細胞を肝細胞へ分化誘導したところ、ヒトiPS細胞株に依らず、高効率にアルブミンやアシアロ糖タンパク受容体1を発現する肝細胞を作製できた。したがって、本分化誘導法を用いることによって、ヒトiPS細胞株に依らず高効率に肝細胞を作製可能であることが示唆された。
次に、ヒトES/iPS細胞由来肝細胞を創薬応用できる可能性を検証するため、その薬物代謝酵素cytochrome P450(CYP)をはじめとした各種肝機能をヒト初代培養肝細胞と比較した。ヒトES/iPS細胞由来肝細胞におけるCYP1A2、CYP2C9、CYP3A4活性はヒト初代培養肝細胞と比較して約40-60%程度であった。さらに、ヒトES/iPS細胞由来肝細胞が薬物の毒性試験に応用できるかどうか検討した。ヒトES/iPS細胞由来肝細胞に対して肝毒性を生じることが報告されているベンゾブロマロン等の薬物を作用させたところ、ヒト初代培養肝細胞に近い感度でこれらの薬物の毒性を検出可能であった。以上のことから、本研究で確立した分化誘導法を用いて作製したヒトES/iPS細胞由来肝細胞が創薬スクリーニングに応用できる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (6件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Expression of coxsackievirus and adenovirus receptor separates hematopoietic and cardiac progenitor cells in Flk1-expressing mesoderm.2015

    • 著者名/発表者名
      Tashiro K., Hirata N., Okada A., Yamaguchi T., Takayama K., Mizuguchi H., Kawabata K.
    • 雑誌名

      STEM CELL Transl Med.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficient engraftment of human iPS cell-derived hepatocyte-like cells in uPA/SCID mice by overexpression of FNK, a Bcl-xL mutant gene.2015

    • 著者名/発表者名
      Nagamoto Y., Takayama K., Tashiro K., Tateno C., Sakurai F., Tachibana M., Kawabata K., Ikeda K., Tanaka Y., Mizuguchi H.
    • 雑誌名

      Cell Transplantation

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Prediction of inter-individual differences in hepatic functions and drug sensitivity by using human iPS-derived hepatocytes.2014

    • 著者名/発表者名
      Takayama K., Morisaki Y., Kuno S., Nagamoto Y., Harada K., Furukawa N., Ohtaka M.,Nishimura K., Imagawa K., Sakurai F., Tachibana M., Sumazaki R., Noguchi E., Nakanishi M., Hirata K., Kawabata K., Mizuguchi H.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      巻: 111 ページ: 16772-7

    • DOI

      doi: 10.1073/pnas.1413481111

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ヒトiPS由来肝細胞を用いた薬物応答能の個人差の予測―CYP2D6遺伝子のSNPの相違による個人差の再現―2015

    • 著者名/発表者名
      高山和雄、森崎悠太、大高真奈美、西村健、中西真人、立花雅史、櫻井文教、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第14回日本再生医療学会総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2015-03-19 – 2015-03-21
  • [学会発表] Prediction of inter-individual differences in drug metabolism and drug sensitivity by using human iPS-derived hepatocyte-like cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Takayama K., Morisaki Y., Ohtaka M., Nishimura K., Nakanishi M., Tachibana M., Sakurai F., Kawabata K., Mizuguchi H.
    • 学会等名
      The 18th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience (iPS Cells for Regenerative Medicine)
    • 発表場所
      武田薬品工業(株)研修所(大阪)
    • 年月日
      2015-01-15 – 2015-01-17
  • [学会発表] 同一遺伝的背景を持つヒトiPS細胞由来肝細胞と初代培養肝細胞の間における薬物代謝能・薬物応答能の比較解析2014

    • 著者名/発表者名
      高山和雄、森崎悠太、大高真奈美、西村健、中西真人、立花雅史、櫻井文教、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第37回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [学会発表] ヒト多能性幹細胞由来肝細胞を用いた次世代型創薬の実現を目指した基盤技術創成2014

    • 著者名/発表者名
      高山和雄、三村菜摘、萩原康子、立花雅史、櫻井文教、神田勝弘、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • 発表場所
      京都薬科大学(京都)
    • 年月日
      2014-10-11
  • [学会発表] 同一遺伝情報を有するヒトiPS細胞由来肝細胞とヒト初代培養肝細胞の肝機能の比較解析2014

    • 著者名/発表者名
      高山和雄、森﨑悠太、大高真奈美、西村健、中西真人、立花雅史、櫻井文教、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第21回大会肝細胞研究会
    • 発表場所
      東京医科歯科大学(東京)
    • 年月日
      2014-06-27 – 2014-06-28
  • [学会発表] Comparison of capacity for drug metabolism between genetically matched human hepatocytes and iPS-derived hepatocyte-like cells2014

    • 著者名/発表者名
      Takayama K., Morisaki Y., Ohtaka M., Nishimura K., Nakanishi M., Tachibana M., Sakurai F., Kawabata K., Mizuguchi H.
    • 学会等名
      ISSCR 12th annual meeting
    • 発表場所
      Vancouver
    • 年月日
      2014-06-18 – 2014-06-21
  • [産業財産権] 小腸上皮様細胞2015

    • 発明者名
      水口 裕之、高山 和雄
    • 権利者名
      独立行政法人医薬基盤研究所、国立大学法人大阪大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-51475号
    • 出願年月日
      2015-03-13
  • [産業財産権] 薬物評価用細胞及び薬物評価方法2014

    • 発明者名
      水口 裕之、高山 和雄
    • 権利者名
      独立行政法人医薬基盤研究所
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2014-134701号
    • 出願年月日
      2014-06-30

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公開日: 2016-06-01  

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