| 研究課題/領域番号 |
13J04180
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
相馬 桂 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員DC2
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| キーワード | 低酸素応答 / HIF2α / 肺高血圧 / M2マクロファージ |
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| 研究概要 |
本研究では、M2マクロファージに強く発現するHIF-2αが炎症の遷延を抑制することにより、血管の慢性炎症である肺高血圧症の発症抑制に関与している可能性について検討を進めることを目的としている。in vivoからの検討として低酸素チャンバーでマウスを飼育すること、およびVEGF受容体阻害薬(SU5416)投与で肺高血圧モデル、肺血管リモデリングを引き起こし、ここで発症する肺高血圧症においてマクロファージがどう挙動するかを解析した。低酸素環境下でマウスを21日間飼育すること、SU5416投与いずれにおいても中等度の肺高血圧モデルマウスを作成することができた。マウス肺血管の組織標本においてはF4/80陽性のマクロファージの集積が確認された。経時的に肺の血球系細胞の極性変化をフローサイトメトリーで解析したところ、肺のマクロファージは主にCD11c陽性の肺胞マクロファージとCD11c陰性F4/80陽性Ly6C陽性の肺問質炎症惹起型(M1)マクロファージ、CD11c陰性F4/80陽性Ly6C陰性の肺間質炎症抑制型(M2)マクロファージに分類できた。低酸素刺激後急性期には肺間質炎症抑制型マクロファージが増加し、肺胞マクロファージが減少した。また、マクロファージ極性が変化するタイミングで肺血管平滑筋層の肥厚が生じ、右室圧が上昇した。
さらに、肺血管リモデリングの病態におけるマクロファージの働きを見るためにクロドロネートリポソーム静注で肺間質マクロファージをdepleteしたところ、低酸素負荷後の肺血管平滑筋層の肥厚が抑えられた。以上より低酸素下での血管リモデリングにマクロファージが重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マウスの肺高血圧モデルは重症化しにくく、phenotypeが出にくいので差を出すために多くのNを必要とするため
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| 今後の研究の推進方策 |
当初、M2マクロファージは肺高血圧抑制にかかわると予想していたが、解析により、肺血管リモデリング発症に重要な役割を果たしていることが判明してきた。このM2マクロファージの低酸素応答を見るために現在、マクロファージ特異的HIF-2α欠失マウス(LysM/HIF-2a CKO)を樹立しマクロファージ細胞特異的HIF-2α機能の解析を行っている。
また、今後この肺高血圧発症時に集積するM2マクロファージを回収しRNAseqにより低酸素で活性化するリモデリング誘因因子を探索していく予定である。
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