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本研究ではTDP-43の核移行シグナルを欠損させたTDP-43-Tgおよびヒトの変異APP、PS1を導入したAPP/PS1-TgにPGRN遺伝子を欠損させたPGRN-KOを交配させたハイブリッドマウス（TDP43/PGRN-KO、APP/PS1/PGRN-KO）を用いて、PGRN欠如が異常タンパク質の蓄積およびそれに伴う行動に与える影響を解析した。
A.APP/PS1系ハイブリッドマウスを用いて以下の検証を行った。アルツハイマー病脳では異常蓄積したAβによりシナプス外のNMDA型受容体が活性化状態なっていることが示唆されており、PGRNに関しても当研究室において、その有無がてんかん発作の発症に関与する可能性が示唆されている。
1.本実験では6－7ヶ月齢のAPP/PS1系マウスに対してNMDA130mg/kgを腹腔内投与し、その後1時間のてんかん発作の進展を観察した。PGRN-KOおよびAPP/PS1/PGRN-KOにおいてWTよりも発作がはやく進展する傾向がみられたが、APP/PS1-Tgに関してはWTとの間に差は見いだせなかった。
B.TDP-43系ハイブリッドマウスを用いて以下の検証を行った。
1.行動学的解析ー6-7ヶ月齢のTDP-43系マウスを対象として、Y迷路試験、ローターロッド試験、オープンフィールド試験を実施した。交配の影響でサンプル数が不足しているが、ハイブリッドマウスとその他のジェノタイプ間に学習機能、運動機能、情動行動に差は見いだせなかった。
2.組織学的解析ー30週齢のPGRN-HZおよびTDP-43/PGRN-HZの脳切片を用いて抗TDP-43抗体および抗リン酸化TDP-43抗体を用いて免疫組織染色を行い封入体の有無等を検証したが、明確な封入体の形成は確認できなかった。神経細胞数に関してはニッスル染色により皮質第5層で減少傾向がみられた。
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