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生体内のアラキドン酸の多くはリン脂質に結合した状態で存在している。ホスファチジルイノシトール(PI)は、主要なリン脂質の一つであり、その極性頭部がリン酸化されたホスホイノシタイド(PIPs)の形で細胞内シグナリング経路を制御している事が知られている。一方生体内におけるPIは脂肪酸鎖に特徴があり、アラキドン酸が結合しているものが圧倒的に多いことが知られている。当研究室ではPIにアラキドン酸を導入する酵素としてLPIAT1を同定している。私はPIの特徴的脂肪酸鎖の生体での意義を明らかにする事を目指した。
これまでに線虫遺伝学を用いた解析からPIPsの一つであるPI3PシグナリングとPI中の脂肪酸鎖の関連を示している。また昨年度にコンディショナルLPIAT1欠損マウスを用いた成体におけるLPIAT1欠損マウスの解析を開始し、成体におけるLPIAT1欠損により、肝臓での異常な脂質蓄積が生じる脂肪肝を示すことを新たに見出した。
本年度では、コンディショナルLPIAT1欠損マウスの脂肪肝に関する解析を進めた。肝細胞特異的LPIAT1欠損マウスの解析から、脂肪肝の表現型は肝細胞自律的であることが明らかになった。さらに肝細胞特異的欠損マウス及び肝細胞由来培養細胞を用いた解析から、LPIAT1の機能阻害により中性脂質の分解が低下することが明らかになった。さらにLPIAT1欠損マウス肝臓においてPI3Pシグナリングにより制御されるオートファジーの機能が低下していることが示唆された。現在LPIAT1欠損マウスにおいてPIPsシグナリングの低下によりオートファジー機能が低下し、その結果中性脂質が蓄積するという仮説を考えている。
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