ゲノムマッピングと候補遺伝子による日本人2型糖尿病原因遺伝子の同定とその機能解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14013008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (30185889)
• 研究分担者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30251242) ; 原 一雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任教員 ; 窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• キーワード: 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 / アディポネクチン / 罹患同胞対法 / 全ゲノムスキャン / 一塩基多型 / 脂肪細胞 / 動脈硬化

研究概要

(1)ゲノム解析による生活習慣病遺伝的素因の全体像の解明:日本人の2型糖尿病感受性遺伝子座の同定に関して、229組の罹患同胞体について全染色体上の約400のマイクロサテライトマーカーについて遺伝子型を決定し染色体1番、2番、3番、6番、7番、9番、11番、15番、20番上に2型糖尿病との連鎖の可能性がある領域を認めた(Diabetes 51:536-540,2002)。その中で染色体3番の領域にある脂肪細胞特異的アディポネクチン遺伝子のイントロン2内に存在するSNP276G/G遺伝子型保持者は、T/T型保持者に比して血清アディポネクチン値が低値で、インスリン抵抗性指標が高値を示し2型糖尿病のリスクの上昇を認めた。アディポネクチン遺伝子SNP276は血中アディポネクチン低値を介してインスリン抵抗性を惹起し2型糖尿病の発症リスクを高めると考えられた(Diabetes 51:536-540,2002)。これと平行して褐色脂肪細胞や骨格筋で寒冷刺激による熱産生、肝臓で糖新生に重要な役割を担っているPGC-1(peroxisome proliferator-activated receptor-g coactivator-1)のGly482Ser多型がインスリン抵抗性と相関し、ハプロタイプ解析により2型糖尿病感受性遺伝子であることを明らかにした(Diabetologia 45:740-743,2002)。
(2)遺伝子改変動物の作製による生活習慣病の発症機序・進展の全体像の解明:種々の転写因子について共通の転写共役因子であるCBP(cAMP response element binding protein (CREB) binding protein)のヘテロ欠損マウスにおいて高脂肪食下での脂肪細胞の肥大化やインスリン抵抗性の惹起の抑制がPPARγヘテロ欠損マウスに比しても顕著であった。このことより、脂肪細胞の肥大化にはPPARγに依存した経路とPPARγに依存しない経路の2つの経路があることを明らかにした(Nature Genetics 30:221-226,2002)。
(3)生活習慣病の遺伝的素因を標的とした治療法・薬剤の開発:既にアディポネクチンがインスリン感受性物質であることを明らかにしているが、そのアディポネクチンはAMPキナーゼ(5'-AMP-activated protein kinase)を活性化することによって、骨格筋においては脂肪酸燃焼と糖の取り込みを、肝臓では糖新生を抑制しインスリン抵抗性を改善することを明らかにした(Nature Medicine 8:1288-1295,2002)。更に動脈硬化のモデル動物であるApoE欠損マウスとアディポネクチン過剰発現マウスを掛け合わせることによってアディポネクチンが直接動脈硬化を抑制する作用があることを個体レベルで明らかにし(J.Biol.Chem.278:2461-2468,2003)、アディポネクチン作用を増強する薬剤が糖尿病・動脈硬化の根本的治療法となりうることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Yamauchi T. et al..: "Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE deficient mice from atherosclerosis"J.Biol Chem. 278. 2461-2468 (2003)
• [文献書誌] Tobe, K.et al..: "Cytoskeletal reorganization induced by insulin : involvement of Grb2/Ash, Ras and phosphatidylinositol 3-kinase signalling"Genes Cells. 8. 29-40 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi T. et al..: "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase"Nature Medicine. 8. 1288-1295 (2002)
• [文献書誌] Eto, K.et al..: "Phosphatidylinositol 3-kinase suppresses glucose-stimulated insulin secretion by affecting post-cytosolic [Ca(2+)] elevation signals"Diabetes. 51. 87-97 (2002)
• [文献書誌] Mori, Y.et al..: "Genome-wide search for type 2 diabetes in Japanese affected sib-pairs confirms susceptibility genes on 3q, 15q, and 20q and identifies two new candidate Loci on 7p and 11p"Diabetes. 51. 1247-1255 (2002)
• [文献書誌] Eto, K.et al..: "Genetic Manipulations of Fatty Acid Metabolism in beta-Cells Are Associated With Dysregulated Insulin Secretion"Diabetes. 51. S414-S420 (2002)
• [文献書誌] 原 一雄, 門脇 孝: "2型糖尿病に対するテーラーメイド医療-遺伝子素因に立脚して"医学のあゆみ. 201. 721-724 (2002)
• [文献書誌] Kubota N. et al..: "Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation"J Biol Chem. 277. 25863-25866 (2002)
• [文献書誌] Yamauchi T. et al..: "Increased insulin sensitivity despite lipodystrophy in Crebbp heterozygous mice"Nature Genetics. 30. 221-226 (2002)
• [文献書誌] Hara K.et al..: "Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population"Diabetes. 51. 536-540 (2002)
• [文献書誌] Vasseur, F. et al..: "Single-nucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French Caucasians"Human Molecular Genetics. 11. 2607-2614 (2002)
• [文献書誌] Kadwoaki T. et al.: "The role of PPARgamma in high-fat diet-induced obesity and insulin resistance"J.Diabetes Complictions. 16. 41-45 (2002)
• [文献書誌] Hara, K.et al..: "A genetic variation in the PGC-1 gene may confer insulin resistance and susceptibility to type II diabetes"Diabetologia. 45. 740-743 (2002)
• [文献書誌] 原 一雄, 門脇 孝: "2型糖尿病のゲノム解析と疾患感受性遺伝子"実験医学. 21. 5-10 (2002)