高血圧・心筋梗塞の発症・治療感受性遺伝子の診断システム構築

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14013014
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山崎 力 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任教授 (60251245)
• 研究分担者: 前村 浩二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90282649) ; 林 同文 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80313104)
• キーワード: 心血管病 / 遺伝子多型 / 疾患感受性 / プロモーター領域 / Matrix metalloproteinase / ATP-binding cassete A1(ABCA1) / KLF5 / 時間遺伝子

研究概要

心血管病は環境要因に加え遺伝子多型性を背景に発症すると考えられ、遺伝子多型と臨床像とを対比して解析することは個々の患者の発症素因や予後、および薬剤治療効果の推定に有効で、最終的には個別化医療の基盤となり得る。
我々は東大病院循環器内科症例を約1800例をデータベース化し、あわせて約1300例から遺伝子解析用DNAを収集した。これらを活用し動脈硬化症発症に関与することが期待される遺伝子の多型・機能解析を行った。(1)ATP-binding casette A1(ABCA1)遺伝子のMet823Ile多型が日本人においてHDL濃度と関連することを示した。(2)隣接して存在するmatrix metalloproteinase-1および3の2つの遺伝子のプロモーター多型のハプロタイプが心筋梗塞発症に関連することを明らかにした。(3)転写因子KLF5/BTEB2の生理学的機能解明のため遺伝子欠損マウスを作成、ホモ致死であることから発生初期に重要であること、および心血管リモデリングの主たる病態制御因子であることを証明した。現在この遺伝子の変異・多型を同定し臨床像との対比を検討中である。(4)心筋梗塞発症の病態として重要な血栓形成に寄与する遺伝子PAI-1に着目し、プロモーター機能解析を行い、時間遺伝子に属するEbox結合型転写因子CLIFが転写調節を行っていることを解明、このことが血中PAI-1濃度の日内変動を来す一機序になることを証明した。このPAI-1遺伝子プロモーター多型との関連を検討中である。
このような心血管病に関連すると予測される多数の遺伝子群について遺伝子多型解析をすることにより実地臨床において有用な遺伝子が選別され、それらに基づく個別化医療の実践が将来的に可能になるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Nojiri T., et al.: "Genetic Variations of Matrix Metalloproteinase-1 and -3 Promoter Regions and their Associations with Susceptibility to Myocardial Infarction in Japanese"Int J Cardiol. (in press).
• [文献書誌] Shindo T., et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nat Med.. 8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Imai Y., et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22. 1310-1315 (2002)
• [文献書誌] Monzen K., et al.: "Dual effects of the homeobox transcription factor Csx/Nkx2-5 on cardiomyocytes"Biochem Biophys Res Commun. 298. 493-500 (2002)
• [文献書誌] Maemura K., et al.: "Novel insight into the role of endothelial PAS domain protein 1 in congestive heart failure"J Mol Cell Cardiol. 34. 703-707 (2002)
• [文献書誌] Watanabe M., et al.: "Regulation of smooth muscle cell differentiation by AT-rich interaction domain transcription factors mrf2alpha and mrf2beta"Circ Res. 91. 382-389 (2002)