クロマチン構造の変化などによる遺伝子状態・細胞機能のエピゲノム性調節とその維持

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14014220
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 清水 章 京都大学, 医学研究科, 教授 (00162694)
• キーワード: 抗体遺伝子 / クラススイッチ / 転写制御 / アクセシビリティー / E2A / Id2 / アレルギー / ChIP

研究概要

Id2遺伝子の破壊マウスにおいて、血清中のIgE量が著増することを見いだした。本研究ではこの現象の主な分子基盤として、このマウス個体の免疫環境がIL-4産生を主体とするII型の反応に偏って入いること、ならびにBリンパ球におけるε鎖へのクラススイッチ組換えが著明に亢進していることなどがあることを解明した。さらに、前者はCD4陽性Tリンパ球の分化能の異常ではなく、CD8陽性細胞の減少によっていること、後者は、この組換えが転写因子E2Aによって活性化されるε鎖非組換え型転写に依存していること、正常Bリンパ球ではTGF-β1の信号を受けてId2の発現が誘導され、これがE2Aの作用を阻害することによってε鎖非組換え型転写を抑制する結果、ε鎖へのクラススイッチ組換えが特異的にきわめて低く抑えられていることなどが原因となっていることを明らかにした。
Id2遺伝子の破壊マウスにおいてBリンパ球におけるε鎖へのクラススイッチ組換えが著明に亢進していること、正常Bリンパ球ではTGF-β1の信号を受けたId2の発現によってε鎖へのクラススイッチ組換えが特異的にきわめて低く抑えられる現象を利用し、試験管内で特定遺伝子領域クロマチン(この場合抗体ε鎖)の状態変化をきわめて短期間に効率良く誘導・解析できる実験系が確立された。これにより、クラススイッチ組換えに対する標的遺伝子のアクセシビリティがその領域のヒストンのアセチル化ときわめて良く相関していることが確認されたが、Id2によって転写を抑制するとヒストンの脱アセチル化を阻害しても組換えの抑制は解除できなかった。この結果から、ヒストン脱アセチル化はアクセシビリティの結果であり、転写そのものの調節がアクセシビリティを決定していると推定された。

研究成果

• [文献書誌] Sugai, M. et al.: "Essential role of Id2 in negative regulation of IgE class switching"Nature Immunol.. 4・1. 25-30 (2003)
• [文献書誌] Kusunoki, T. et al.: "TH2 dominance and defective development of CD8^+ dendritic cell subset in Id2-deficient mice"J. Allergy Clin, Immunol.. 111・1. 136-142 (2003)
• [文献書誌] Katakai, T. et al.: "Chemokine-Independent Preference of T-helper-1 Cells in Trans-endothelial Migration"J.Biol.Chem.. 277・24. 50948-50958 (2002)
• [文献書誌] Arakawa, H., et al.: "Effect of environmental antigens on the Ig diversification and the selection of productive V-J joints in the bursa"J.Immunol.. 169・2. 818-828 (2002)
• [文献書誌] Katakai, T. et al.: "Selective accumulation of type-1 effector cells expressing P-selectin ligand and/or α4β7-integrin at the lesions of autoimmune gastritis"Internat.Immunol.. 14・2. 167-175 (2002)