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神経細胞の増殖、神経突起の進展、神経細胞膜の機能維持のためには細胞膜の主要構成成分であるコレステロールは不可欠である。しかし、脳内でのコレステロール輸送と代謝に関する情報はほとんどない。本研究は脳神経系におけるアポE特異的受容体の機能解析を通して、アポE及びコレステロールの脳神経系における役割やアルツハイマー病との関連の解明を目的としている。
アポEの脳内における機能及びアルツハイマー病発症における役割を解析する目的でアポE/VLDLR/ApoER2を欠損するトリプルノックアウト(TKO)マウス及びLDLR/VLDLR/ApoER2を欠損するトリプルノックアウト2(TK02)マウスを作製した。TKO及びTKO2マウスではDKOマウスに比べて海馬の層構造形成異常が更に亢進しており、ほぼ生後4週間以内に死亡する。一方、DKOマウスでは約20%が3ヶ月以上生存する。DKOマウスやVLDLR(+/-)/ApoER2(-/-)ではreelerやyotariマウスと同様に海馬CA1領域及びCA3領域のリボン部分の錐体細胞層が2層に分離しているが、アポEがさらに欠損することで錐体細胞層が1層に回復した。一方、小脳や大脳皮質においては、これらマウスにおいてアポEの有無による違いは全く見いだせなかった。この結果はアポEが脳の発達過程において、海馬CA1領域及びCA3領域におけるVLDLRへのreelinの結合を競合的に阻害していることを強く示唆した。TKOやTKO2マウスでは他の遺伝型を持つマウスと比較して、著しく高い血中コレステロール値を示したが、血中リポタンパクのHPLC解析から、これらのマウスに見られる高コレステロール血漿は脳形成の異常によるものではないことを示唆した。
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