ゲノム情報解析によるエイズ病体制御因子の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14021056
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 塩田 達雄 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (00187329)
• キーワード: HIV-1 / ケモカイン / ケモカインレセプター / サイトカイン / 遺伝的多型 / 病態進行

研究概要

欧米人では、ケモカインレセプターCCR2Bの64番目のアミノ酸がバリン(V)からイソロイシン(I)に置換した多型CCR2B 64Iが、約10%の頻度で認められる(ホモ接合体の頻度は1%)。これらの地域のコホート研究においては、この多型を持つHIV-1感染者ではAIDS発症が遅延することが報告されている。また、HIV-1感染者と非感染者で比較するとこの多型の頻度には差がないことから、この多型はCCR5delta32とは異なり、HIV-1感染成立には影響しないと考えられていた。我々は、日本人HIV-1感染者423名と非感染者288名のCCR2 64Iの頻度を検討した。その結果、感染者ではこの多型のホモ接合体の頻度は6.6%であるのに対し非感染者では11.8%に達し、感染者においてはこの多型のホモ接合体の頻度が有意に少ないことが明らかになった。従って、アジア人ではCCR2B 64Iのホモ接合体がHIV-1感染抵抗性とも関連する可能性が考えられる。
CCR2B 64Iは、上記の疫学的研究からエイズ病態に影響することは明らかだが、その分子機構は明らかではない。CCR2Bの64番目のアミノ酸をVからIに置換してもHIV-1コレセプター活性もケモカインレセプター活性も変化しない。我々はCCR2遺伝子からalternative splicingによって産生され、C末端の細胞質内領域のみCCR2Bと異なり、主に細胞質に局在するCCR2Aに着目した。CCR2Aを発現させたところ、VのCCR2AよりIのCCR2Aの方が細胞内でより安定であった。CCR5と共発現させたところどちらのCCR2AもCCR5とヘテロオリゴマーを形成したが、IのCCR2Aの方がVのCCR2AよりもCCR5の細胞表面発現を強く阻害した。従って、VからIに置換すると細胞質内でCCR2Aの安定性が増し、細胞表面に向かおうとするCCR5との間でヘテロオリゴマーが形成されてCCR5の細胞表面発現が低下するものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Jun-ichi Sakuragi, Aikichi Iwamoto, Tatsuo Shioda: "Dissociation of genomic dimerization from packaging functions and virion maturation of human immunodeficiecny virus type 1"J. Virol.. 76. 959-967 (2002)
• [文献書誌] Suda Louisirirotchanakul, Huanliang Liu, Anuvat Roongpisuthipong, Emi E.Nakayama, Yutaka Takebe, Tatsuo Shioda, Chantapong Wasi.: "Genetic analysis of HIV-1 discordant couples in Thailand : Association of CCR2 64I homozygosity with HIV-1 negative status"J. AIDS.. 29. 314-315 (2002)
• [文献書誌] Emi E.Nakayama, Laurence Meyer, Aikichi Iwamoto, Anne Persoz, Yoshiyuki Nagai, Christine Rouzioux, Jean-Francois Delfraissy, SEROCO Study Group, Patrice Debre, Dorian Mcllroy, Ioannis Theodorou, Tatsuo Shioda: "Protective effect of IL4 -589T polymorphism on HIV-1 disease progress Relationship with viral load"J. Infectious Diseases.. 185. 1183-1186 (2002)
• [文献書誌] Yoshihiko Hoshino, Koh Nakata, Satomi Hoshino, Yoshihiro Honda, Doris Tse, Tatsuo Shioda, William N.Rom, Michael Weiden: "Maximal HIV-1 replication in alveolar macrophages during tuberculosis requires both lymphocyte contact and cytokines"J. Exp. Med.. 195. 495-505 (2002)
• [文献書誌] Munehide Kano, Tetsuo Matano, Atsushi Kato, Tatsuo Shioda, Yoshiyuki Nagai: "Induction of HIV-1-Specific Neutralizing Antibodies in Mice Vaccinated with a Recombinant Sendai Virus Vector"Jpn. J. Infect. Dis.. 55. 59-60 (2002)
• [文献書誌] Kawana-Tachikawa A, Tomizawa M, Nunoya J, Shioda T, Kato A, Nakayama EE, Nakamura T, Nagai Y, Iwamoto A: "An efficient and versatile mammalian viral vector system for major histocompatibility complex class I/peptide complexes"J Virol. 76. 11982-11988 (2002)
• [文献書誌] Murakami N, Ye Y, Kawanishi M, Aoki S, Kudo N, Yoshida M, Nakayama EE, Shioda T, Kobayashi M.: "New Rev-transport inhibitor with anti-HIV activity from Valerianae Radix"Bioorg Med Chem Lett. 12. 2807-2810 (2002)
• [文献書誌] Jun-Ichi Sakuragi, Shigeharu Ueda, Aikichi Iwamoto, Tatsuo Shioda: "Relationship between dimerization and packaging of HIV-1 genome RNA ; a possible role of dimerization in genome packaging"J. Virol. (In press). (2003)