サルを用いたHAARTと免疫療法の前臨床動物モデルの確立

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14021099
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 吉村 和久 熊本大学, エイズ学研究センター, 助手 (60315306)
• キーワード: SHIV_<89.6P> / antiretroviral therapy / turnover / memory CD8^+ T cells / proviral DNA / animal model

研究概要

HIV感染症の治療では、数種類の抗ウイルス剤の有効な組み合わせ(多剤併用療法;HAART)により、多くの症例で血漿中HIV-RNAを測定限界以下にまで抑えこむことができるようになったが、同時に薬物の副作用や耐性株の出現、アドヒアランスの問題などから、長期間の服薬が非常に困難であるという重大な事実に直面している。そのため、HAART導入をふまえた新たな治療法開発基礎研究として、感染細胞を標的とした免疫療法や、residual replicationの場であると考えられるリンパ臓器を標的とする治療の開発はぜひ必要であるが、これらは病態に対する治療であるため、動物の治療モデルがなければ研究をすすめることが現状においては困難である。このような理由からも、動物の治療モデルの確立は新しい治療を開発する上で最優先課題の一つであると考える。
今年度我々は、昨年度から引き続きHIVとSIVのキメラウイルスであるSHIV_<89.6P>を感染させたマカクサル(慢性感染系)を用いて、経口的に臨床で行われている薬剤の組み合わせでの動物モデルの構築が可能であるかどうかを検討した。SHIVを用いたin vitroでの薬剤感受性実験を行い、HAARTに用いる薬剤を3種類選択し(AZT+3TC+LPV/r)、これらを、SHIVを接種したマカクサルに、4週間経口的に投与したところ、ヒトで見られるのと同様に、血中のウイルス量とPBMC中のプロウイルス量の著明な低下がみられ、HAARTの中断後に急激なリバウンドが見られた。また、現在HIV感染患者において研究が進んでいる、治療の有効性の評価の指標(CD4数、RNAウイルスコピー数、proviral DNAコピー数、T細胞のターンオーバーなど)が、人の場合と同様に、キメラウイルス感染サルにもあてはまることが確認できた(現在投稿中)。このことから、より実際の治療に近い薬剤の組み合わせと投与方法を行うサルモデルの構築が可能であることが証明できた。今後は、再度この感染系を用いて、多剤併用療法を行いつつワクチンを接種したり、HAARTに治療用単クローン抗体を合わせて投与するための前臨床テスト等を行う予定にしている。

研究成果

• [文献書誌] Yoshimura, K: "A Potent Protease Inhibitor (PI) UIC-94003 Interacting with Main Chains of HIV Protease Active Site Amino Acids and the Development of a Novel Mutation A28S in the Protease of UIC-94003-Resistant HIV"J.Virol. 76. 1349-1358 (2002)
• [文献書誌] Kimura, T: "Reconstitution of spontaneous neutralizing antibody response against autologous HIV-1 in chronically infected patients during highly active antiretroviral therapy"J.Infectious Diseases. 185. 53-60 (2002)
• [文献書誌] Wang, FX: "Emergence of autologous neutralization-resistant variants from pre existing quasi species during viral-rebound of human immunodeficency virus type-1 infected patients under treatment of highly active anti retroviral therapy (HAART)"J.Infectious Diseases. 185. 608-617 (2002)
• [文献書誌] Gatanaga, H: "Amino acid substitutions in gag protein at non-cleavage sited are indispensable for the development of a high multitude of HIV-1 resistance against protease inhibitors"J.Biol.Chem. 277. 5953-5961 (2002)
• [文献書誌] Maeda, K: "Novel Low Molecular Weight Spirodiketopiperazine Derivatives Potently Inhibit R5 HIV-1 Infection through Their Antagonistic Effects on CCR5"J.Biol.Chem.. 276. 35194-35200 (2001)
• [文献書誌] Ohrui, H: "Syntheses of 4'-C-Ethynyl-beta-D-arabino-and 4'-C-Ethynyl-2'deoxy-beta-D-ribo-pentofuranosylpyrimidines and -purines and Evaluation of Their Anti-HIV Activity"J.Med.Chem.. 43. 4516-4525 (2000)