補助シグナル分子による宿主免疫応答の活性化および鎮静化

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14021119
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 安部 良 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (20159453)
• 研究分担者: 小谷 素子 東京理科大学, 生命科学研究所, 助手 (30318232) ; 原田 陽介 東京理科大学, 生命科学研究所, 助手 (20328579)
• キーワード: 補助シグナル / T細胞活性化 / AILIM / ICOS / CD28 / Th1 / Th2分化

研究概要

当該研究では、CD28ファミリー補助シグナル分子それぞれ固有の機能を明らかにするとともに、その機能を調節することによって宿主免疫応答の活性化および抑制を行い、感染症の病態制御を試みた。
1.細菌性毒素に対する免疫応答におけるAILIMシグナルの役割 AILIMノックアウト(KO)マウスの脾臓細胞を細菌由来スーパー抗原SEBで刺激したところ、IL-4産生は減少し、逆にIFN-γ産生は上昇する傾向が見られ、Th2分化におけるAILIMシグナルの重要性が示唆された。
2.抗体産生におけるAILIMシグナルの役割 抗AILIM抗体を投与したマウスでは、胚中心B細胞の数は減少しているにも関わらず、メモリーB細胞の数には変化が見られないこと、また高親和性抗体の産生量が減少していること等から、AILIM刺激は胚中心の形成と抗体親和性の成熟過程に関与していることが示唆された。
3.AILIMのTh1/Th2分化に及ぼす影響について Th2分化条件下では活性化後のAILIMの高発現が持続されるのに対して、Th1条件下では発現を維持できないこと、また、AILIM分子の発現維持にはSTAT-6依存的なIL-4Rシグナルが必要であることが明らかになった。また、GATA-3がAILIM遺伝子の上流に結合し直接転写を促している事が示唆された。(永松ら、投稿準備中)。
4.AILIMシグナルの分子的メカニズムについて AILIMのYMFMをYMNMに変異させた分子を作製し、IL-2産生誘導能を検討したところ、WT AILIMと比べてIL-2産生能が有意に上昇した。CD28のYMNMに結合するGrb2はIL2産生を正に調節しPI3 kinaseは負に調節することが示唆されていることから、AILIM刺激がCD28に比べIL2産生を誘導能が低いのはこの配列の違いが一因である可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Zhou, X-Y: "Molecular mechanisms underlying differential contribution of CD28 vs non-CD28 costimulatory molecules to IL-2 promoter activation"J.Immunol. 168. 3847-3854 (2002)
• [文献書誌] Harada, Y: "A single amino acid alteration in cytoplasmic domain determines IL-2 promoter activation ligation of CD28 but not inducible costimulator (ICOS)"J.Exp.Med. (in press).
• [文献書誌] Tominaga, N: "Development of Th1 and not Th2 immune responses in mice lacking interferon regulatory factor-4"International Immunology. (in press).
• [文献書誌] Matsumoto, A: "Suppressor of Cytokine Signaling-3 (SOCS3/CIS3/SSI3) is a Negative Regulator of CD28 Co-stimulation in T cell"J.Exp.Med. (in press).