がん特異中性アミノ酸トランスポーター(LAT1)の発現と制御機序

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14026046
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 遠藤 仁 杏林大学, 医学部, 教授 (20101115)
• 研究分担者: 安西 尚彦 杏林大学, 医学部, 助手 (70276054) ; 金 徒慶 杏林大学, 医学部, 助手 (40327474) ; 金井 好克 杏林大学, 医学部, 助教授 (60204533)
• キーワード: 中性アミノ酸トランスポーター / LAT1 / LAT2 / LAT1抑制薬 / BCH / トランスポーター抑制薬 / 癌治療法 / 必須アミノ酸

研究概要

癌特異的必須アミノ酸トランスポーター(LAT1)には作用するが、正常細胞型トランスポーター(LAT2)には作用が極めて低いLAT1特異抑制物質を新規に合成した。KYT0344やKYT0346は既知物質のBCHの約10,000倍の癌細胞増殖抑制活性を示すものであった。これらのLAT1選択性はLAT2と比較して1000倍以上であり、癌特異的治療薬の候補化合物として位置付けることができると考えられた。
L-タイプアミノ酸トランスポーターの新しいアイソフォームとして、ヒト肝癌由来FLC4細胞から新規のLAT3を発現クローニング法で同定することができた。LAT3はLAT1やLAT2と異なり、4F2hcなどのシャペロンタンパクを必要としない単量体で機能するトランスポーターであった。LAT3は肝癌、前立腺癌に強く発現し、正常細胞にも膵臓、肝臓、骨格筋、心臓、骨髄及び胎児肝にも発現が認められた。その他の腎臓、胎盤、肺、小腸、卵巣、精巣、前立腺、脾臓には弱い発現を認めた。LAT3の輸送基質はL-ロイシン、L-バリン、L-フェニルアラニンで、これらの輸送は既知物質のBCHで阻害された。LAT3はLAT1とは異なる癌細胞発現の特異性と基質選択性を有することから、LAT3は新たな抗癌薬開発の標的分子と位置付けられているので、新規抑制物質の探索が期待される。
癌の遺伝子治療の可能性を追求する目的でマウスLAT1のアンチセンスオリゴヌクレオチドの有用性を検討した。マウスの肉腫由来のS-180細胞をマウスの腹腔内に注入すると、無処置のマウスは2週間前に、全例死亡した。LAT1のアンチセンス処置マウスは全例が2週間以上生存を続け、有為の延命効果を認めた。従ってLAT1遺伝子は癌の遺伝子治療の標的として有望であることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Enomoto A., Kimura H., Chairoungdua A., Shigeta Y., Jutabha P., Cha S.H., Hosoyamada M., Takeda M., Sekine T., Igarashi T., Matsuo H., Kikuchi Y., Oda T., Ichida K., Hosoya T., Shimokata K., Niwa T., Kanai Y., Endou H.: "Molecular identification of a renal urate-anion exchanger that regulates blood urate levels"Nature. 417(6887). 447-452 (2002)
• [文献書誌] Takeda M, Khamdang S, Narikawa S, Kimura H, Hosoyamada M, Cha SH, Sekine T., Endoh H.: "Characterization of methotrexate transport and its drug interactions with human organic anion transporters"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 302(2). 666-671 (2002)
• [文献書誌] Enomoto A, Takeda M, Tojo A, Sekine T, Cha SH, Khamdang S, Takayama F, Aoyama I, Nakamura S, Endou H, Niwa T.: "Role of organic anion transporters in the tubular transport of indoxyl sulfate and the induction of its nephrotoxicity"J. Am Soc Nephrol.. 13. 1711-1720 (2002)
• [文献書誌] Enomoto A, Michael F, Wempe MF, Tsuchida H, Shin HJ, Cha SH, Anzai N, Goto A, Sakamoto A, Niwa T, Kanai Y, Anders MW, Endou H: "Molecular identication of a novel carnitine transporter specific of human testis"J. Biol. Chem.. 277(39). 36262-36271 (2002)
• [文献書誌] Matsuo, H., Kanai, Y., Kim, J.Y., Chairoungdua, A., Kim, D.K., Inatomi, J., Shigeta, Y., Ishimine, H., Chaekuntode, S., Tachampa K, Choi H.W., Babu E, Fukuda, J., Endou, H.: "Identification of novel Na^+-independent acidic amino acid transporter with structural similarity to the member of a heterodimeric amino acid transporter family associated with unknown heavy chains"J. Biol. Chem.. 277(3). 21017-21026 (2002)
• [文献書誌] Ichida, K., Hosoyamada, M., Kimura, H., Takeda, M., Utsunomiya, Y., Hosoya, T., Endou, H.: "Urate transport via human PAH transporter hOAT1 and its gene structure"Kidney Int.. 63. 143-155 (2003)
• [文献書誌] 榎本 篤, 細山田真, 遠藤 仁: "腎臓における尿酸輸送機構.Annual Review腎臓2002,(伊藤克己, 浅野 泰, 遠藤 仁, 御手洗哲也, 東原英二編)"中外医学社. 201-204 (2003)