ヒトパピローマウイルスによる発がん機構の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14026065
• 研究機関: 国立がんセンター研究所
• 研究代表者: 清野 透 国立がんセンター研究所, ウイルス部, 部長 (10186356)
• キーワード: ヒトパピローマウイルス / トランスフォーメーション / 不死化 / 子宮頸がん / E6 / E7 / PSD95 / DLG4

研究概要

E6の新たな標的候補として新たにPSD95(hDLG4遺伝子産物)を同定した。HeLa細胞にE2を導入すると同蛋白質は蓄積したが、興味深いことにHPV16陽性のSiHaやCaSkiではE2導入によっても蓄積は確認されなかった。一方、正常子宮頸部上皮細胞でもPSD95は発現しておりHPV18のE6導入により著減する一方、HPV18のE6導入では微減にとどまった。以上の結果より、PSD95はHPV18陽性子宮頸がん細胞では分解促進され、HPV16陽性子宮頸がん細胞ではおそらく転写レベルで不活化されている可能性が示唆された。また、PSD95をCaSki細胞に強発現させると細胞の形態や培養皿上での増殖速度には変化がなかったが、ヌードマウス(各2匹)での腫瘍原性が著しく低下するとの予備的結果を得ている。また、腫瘍形成した細胞ではPSD95の発現が低下している傾向がみられた。さらに、PSD95の高発現株、低発現株を用いて造腫瘍性との相関の有無の検討を計画している。また、CINではNotchの高発現、子宮頸がんでは発現消失が臨床検体で報告されているが、Notchの発現制御にE6が関わっていることを見つけた。Notchは多くの組織においては未分化性を維持するために機能しているが角化細胞においてはその分化にも必要であることが報告されており、発がんにおけるNotchの変動は興味深い。現在その分子機構を解析中である。

研究成果

• [文献書誌] Bruemmer, D: "Atorvastatin inhibits expression of minichromosome maintenance proteins in vascular muscle cells."Europ.J.Pharmacol. 462. 15-23 (2003)
• [文献書誌] Nagata KI: "Filament formation of MSF-A, a mammalian septin, in mammary HMEC cells depends on interactions with microtubules."J.Biol.Chem.. 278. 18538-18543 (2003)
• [文献書誌] Bruemmer, D: "Rapamycin inhibits E2F-dependent expression of minichromosome maintenance proteins in vascular smooth muscle cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 251-258 (2003)
• [文献書誌] Bruemmer D: "Peroxisome proliferator-activated receptor γinhibits expression of minichromosome maintenance proteins in vascular smooth muscle cells."Mol.Endoclinol.. 17. 1005-1018 (2003)
• [文献書誌] Bruemmer D: "Expression of minichromosome maintenance proteins in vascular smooth muscle cells is ERK/MAPK dependent."Exp Cell Res.. 290. 28-37 (2003)
• [文献書誌] Kyo S: "Successful immortalization of endometrial glandular cells with normal structural and functional characteristics."Am J Pathol.. 163. 2259-2269 (2003)
• [文献書誌] Kudoh, A.: "Inhibition of S-phase cyclin-dependent kinase activity blocks expression of Epstein-Barr virus immediate early and early genes, preventing viral lytic replication."J.Virol.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Takeda, Y.: "Can the life-span of human marrow stromal cells be prolonged by bmi-1, E6, E7, and /or telomerase without affecting cardiomyogenic differentiation?"J.Gene Med.. (in press). (2004)
• [文献書誌] Sawada, M.: "Molecular mechanisms of TNF-α-Induced ceramide formation in human glioma cells."Cell Death Differ..
• [文献書誌] Hara, S.: "p53-independent ceramide formation in human glioma cells during γ-radiation-induced apoptosis."Cell Death Differ.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Oikawa, K.: "Expression of a novel human gene, hWAPL, is associated with cervical carcinogenesis and tumor progression"Cancer Research. (in press). (2004)
• [文献書誌] 清野透(分担執筆): "新世紀の感染症学(下)"日本臨床社. 6 (2003)