細胞の増殖シグナルと接着シグナルのクロストーク制御機構とヒトがんにおける異常

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14028009
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 的崎 尚 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (80252782)
• 研究分担者: 岡澤 秀樹 群馬大学, 生体調節研究所, 助手 (80334126) ; 大西 浩史 群馬大学, 生体調節研究所, 講師 (70334125)
• キーワード: 細胞増殖 / 細胞運動 / 接触阻害 / チロシンホスファターゼ / SHP-2 / SHPS-1 / CD47

研究概要

生理的な細胞増殖と細胞接着のシグナル伝達機構の解明は、がんの生物学的特性である無制限な増殖能や浸潤・転移能を分子レベルで理解する上で必須であると考えられる。このような観点から、私共は細胞の増殖と接着の制御機構における蛋白質チロシンリン酸化シグナルの生理的役割とがん化や転移の病態との関連につき研究を行っており、本年度も、チロシンホスファターゼSHP-2とCD47-SHPS-1系に関する分子の生理的機能と作用機構を中心に研究を行い、以下の結果を得た。
(1)新しい細胞間シグナル伝達系であるCD47-SHPS-1系による細胞運動の制御機構を解析し、CD47-SHPS-1系が接触阻害(コンタクトインヒビション)の分子機構に関与する可能性を示した。一方、CD47はインテグリンβ3と作用しながら、神経突起伸長を正に制御することを見い出した。この作用には、主にRacが関与していることを明らかにした。
(2)SHPS-1の細胞外領域が、切断されること(Ectodomain shedding)を見い出した。この過程には、RasあるいはProtein kinase Cの活性化とメタロプロテアーゼが関与しており、Ectodomain sheddingもSHPS-1による細胞運動の制御に関与していることが示唆された。
(3)Fcγ受容体を介したマクロファージによる貧食作用をSHPS-1は負に、SIRPβは正に制御していることを見い出した。
今後、さらに増殖因子によるRas括性化におけるSHP-2の作用機構、ならびに新たな細胞間シグナル伝達系であるCD47-SHPS-1系の生理機能とその作用機構、さらにがんにおける異常について解析する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Motegi, S., et al.: "Role of the CD47-SHPS-1 system in regulation of cell migration"EMBO J.. 22巻・11号. 2634-2644 (2003)
• [文献書誌] Ito, T., et al.: "Interaction of SAP-1, a transmembrane-type protein-tyrosine phosphatase, with the tyrosine kinase Lck : Roles in regulation of T cell function."J.Biol.Chem.. 278巻・37号. 34854-34863 (2003)
• [文献書誌] Sato, R., et al.: "Regulation of multiple functions of SHPS-1, a transmembrane glycoprotein, by its cytoplasmic region."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309巻・3号. 584-590 (2003)
• [文献書誌] Nagano, H., et al.: "Downregulation of stomach cancer-associated protein tyrosine phosphatase-1 (SAP-1) in advanced human hepatocellular carcinoma."Oncogene. 22巻・30号. 4656-4663 (2003)
• [文献書誌] Murai-Takabe, R., et al.: "Ubiquitination-mediated regulation of biosynthesis of the adhesion receptor SHPS-1 in response to endoplasmic reticulum stress."J.Biol.Chem.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Fukunaga, A., et al.: "SHPS-1 regulates the migration of langerhans cells from the epidermis to draining lymph node."J.Immunol.. (In press). (2004)