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がんの成立機構に重要と考えられる腫瘍血管形成の分子メカニズムを明らかにすることを目的として、血管形成に関わる血管内皮細胞と血液細胞および壁細胞の細胞間相互作用の解析を行なった。
VEGFとの結合能が判明したneuropilin-1(NP1)は胎児では血球成分の骨髄球系、赤芽球系、Bリンパ球に発現しており、また成体ではT、Bリンパ球、造血幹細胞分画に発現していた。NP1は血球分化や増殖など造血には関与しないが、血液細胞上で形成されたNP1とVEGFの複合体は血管内皮細胞上のVEGFR2に結合し、VEGF単独に比しVEGFR2に強力なリン酸化を誘導し、血管形成を極めて促進することが判明した。また血管構築において血管内皮細胞と血管壁細胞との接着や解離に関わるTIE2-Angiopoietinシステムでは、TIE2の活性化がこれら両者の細胞間の接着を誘導し血管構造の安定化を誘導する。本システムを利用し恒常的な血管安定化が血管新生の抑制に繋がるかいなかを恒常的活性化型TIE2遺伝子をTIE2プロモーター制御下で発現するトランスジェニックマウスを作成し解析した。まず、TIE2の細胞内領域で、膜貫通領域直下に点突然変異を導入し、本受容体の2量体化を誘導し、Angiopoietin-1の非存在下でもTIE2が恒常的に活性化する変異TIE2遺伝子を構築した。本活性化型TIE2遺伝子の高発現が誘導されたマウスでは胎生12日目までに血管新生の抑制にて致死となった。今後本マウスの血管内皮細胞の性質に関し、細胞周期、細胞接着性、細胞死の抑制などにつき分子レベルで詳細にし、TIE2の恒常的活性化を誘導することにより腫瘍血管新生を抑制することができるかどうかを、アデノウイルスを用いたin vivoの感染系を用い、腫瘍近傍への本活性化型TIE2遺伝子の導入によって解析する。
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