白血病関連発がん遺伝子産物によるBim/Dlc複合体機能抑制メカニズムの解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14028042
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
• キーワード: CML / apoptosis / Bim / cytokine / Bc1-xL

研究概要

慢性骨髄性白血病(CML)の病態を検討する目的で体内の白血球の総数を調節する機構を解析した。マウス骨髄初代培養細胞系を用いて、正常マウスからSca1+cKit+Lin-細胞(初期造血前駆細胞)とSca1-cKit+Lin-細胞(後期造血前駆細胞)を増幅・単離した。サイトカイン非存在下では初期前駆細胞では終末分化することなく24時間以内に死滅するのに対し、後期前駆細胞では終末分化を伴い48時間以上細胞が生存した。そこでサイトカイン非添加時の初期、および後期前駆細胞におけるBc1-2ファミリーメンバーの発現変化を検討したところ、Bc1-xLの発現レベルは不変、Bc1-2は速やかな減弱を見たが、Bimの発現レベルは5倍程度に誘導された。またBc1-2とBc1-xLの発現が後期前駆細胞では初期前駆細胞の5〜10倍の高いレベルであることが、サイトカイン欠乏時のアポトーシス誘導感受性の相異の一因であると考えられた。一方細胞株を用いた実験ではBcr-Ab1キナーゼがBimの発現を抑制した。またCMLモデルマウス(Bcr-Ab1トランスジェニックマウス)由来の初期造血前駆細胞では正常同胞マウス由来の細胞に比較してサイトカイン非存在下での著明な生存期間の延長が認められ、この効果はSTI571により抑制されたが、後期造血前駆細胞では明らかな相異は認められなかった。これらの細胞ではサイトカイン欠乏によるBc1-2の発現低下は認められたが、Bimの発現誘導は認められず、STI571存在下でBimの発現誘導が認められた。以上の結果よりBcr-Ab1がサイトカイン欠乏時のBimの発現誘導抑制を介してアポトーシスを抑制していることがCML発症の一因であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Yokoyama, T.: "The expression of Bc1-2 family proteins (Bc1-2, Bc1-x, Bax, Bak and Bim)in human lymphocytes"Immunol Lett.. 81. 107-113 (2002)
• [文献書誌] Asou, H.: "Establishment of the acute myeloid leukemia cell line Kasumi-6 from a patient with a dominant negative mutation in the DNA-binding region of the C/EBP・gene"Genes Chrom. & Cancer. 36. 167-174 (2003)
• [文献書誌] Harada, H.: "Implications of somatic mutations in the AML1 gene in radiation-associated and therapy-related myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia"Blood. 101. 673-680 (2003)
• [文献書誌] Yamaguchi, T.: "Enhancement of thymidine kinase-mediated killing of malignant glioma by BimS, a BH3-only cell death activator"Gene Therapy. (in press).