造血細胞の骨髄系分化過程は、まさにプログラム細胞死である

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14028055
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 鈴木 賢一 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20305618)
• キーワード: アポトーシス / 好中球 / 分化

研究概要

アポトーシスは、本来、不要になった細胞が生体から排除されていくプログラム細胞死の過程である。役目を終えた細胞の死の場合だけではなく、生理的な骨髄系血球分化の過程においても細胞死プログラムが既に進行しており、精巧な制御機構が備わっているのではないかと考えられた。正常造血細胞の分化の時間軸に沿ったアポトーシス制御機構の変化、カスパーゼ分子の切断・活性化、Bcl-2ファミリー分子の発現、IAPファミリー分子の発現を解析した
ヒト好中球の流血中の寿命は半日ほどであり、in vitroでは自発的にアポトーシスを起こして数日以内に死滅する。今回、好中球においては、(1)既に、前駆体Pro-caspase-8がプロセシングされた状態にある。(2)その機序が、従来のデスシグナルによる複合体形成(DISCシステム)におけるパターンとは異なる。(3)プロセシングされているcaspase-8は、内在している抑制因子によって不活性化されている。(4)G-CSFおよびGM-CSF刺激はその抑制因子の安定化および合成に関与する。(5)(4)にはMAPキナーゼ系のMEK-ERK系活性化が特異的に関与していること。を見い出した。一方、正常ヒト造血幹細胞(CD34陽性細胞)、単球、好酸球およびリンパ球においては、Pro-caspase-8のプロセシングは認められなかった。
白血球分化において、特異的に骨髄系分化の過程で、Pro-caspase-8のプロセシングが進行すると考えられた。その「アポトーシス準備状態」にある細胞には、G-CSFおよびGM-CSFによって制御されるアポトーシス調節機構が存在すると考えられた。上記の結果から、造血細胞の骨髄系分化とアポトーシスがリンクしていると考えられた。これは、デスシグナルによるカスパーゼ活性化とは異なった機序による、ゆるやかなアポトーシスの進行過程である。

研究成果

• [文献書誌] Hasegawa T., Suzuki K et al.: "Expression of the inhibitor of apoptosis (IAP) family members in human neutrophils : up-regulation of cIAP2 by granulocyte colony-stimulating factor and overexpression of cIAP2 in chronic neutrophilic leukemia"Blood. 101. 1164 (2002)
• [文献書誌] Sakamoto C, Suzuki K et al.: "Antiapoptotic effect of granulocyte colony-stimulation factor, granulocyte-macrophage colony-stimulation factor, and cyclic AMP on human neutrophils: protein synthesis-dependent and protein synthesis-independent mechanisms and the role of the Janus kinase-STAT pathway"Int J Hematol. 77. 60 (2002)
• [文献書誌] Aoyama Y., Suzuki K et al.: "A novel cell surface antigen, 4C8, is expressed on human eosinophils"Cytometry. 50. 8 (2002)
• [文献書誌] Suzuki K, Hato F et al.: "Selective activation of p38 mitogen-activated protein kinase cascade in human neutrophils stimulated by IL-1beta"J Immunol. 167. 5940 (2001)
• [文献書誌] Suzuki K, Hasegawa T et al.: "Cleavage of mitogen-activated kinases in human neutrophils undergoing apoptosis: role in decreased responsiveness to inflammatory cytokines"J Immunol. 166. 5940 (2001)
• [文献書誌] Suzuki K, Hino M et al.: "Cytokine-specific activation of distinct mitogen-activated protein kinase subtype cascades in human neutrophils stimulated by granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and tumor necrosis factor-alpha"Blood. 93. 341 (1999)