新しい医薬資源からの抗腫瘍性天然物の探索とその分子標的の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14030006
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大泉 康 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00006355)
• 研究分担者: 斉藤 真也 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (80271849) ; 山国 徹 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (30333793)
• キーワード: 抗がん剤 / アポトーシス / 海洋天然物 / 真菌由来化合物 / 薬用植物成分 / PI3キナーゼ / HSP90 / Ca^<2+>-ATPase

研究概要

新たながん治療薬の開発は創薬研究における最大の課題とされ、医薬品開発に役立つ有用なリード化合物発見の重要性が増大してきている。近年、抗がん剤などの薬剤がアポトーシスを誘導することにより抗腫瘍作用を発揮することが明らかになり、新たながん治療薬の開発において、アポトーシス誘導物質の有用性が注目されている。そこで、本研究では、抗がん剤のリード化合物の発見およびそのアポトーシスの誘導機構解明を目指して、天然由来のアポトーシス誘導物質の探索およびその作用機序の解明を行なった。その結果、熱帯産海綿由来のhalenaquinoneが、PC12細胞において、不可逆的なPI3-キナーゼの阻害により生存因子であるAkt活性化を抑制してアポトーシスを誘導することが判明した。また、真菌由来化合物のIC101が、HSP90の自己リン酸化の抑制に基づくHSP90の不活性化および生存関連タンパク質に対する保護作用の抑制により、L1210細胞のアポトーシスを誘導することが明らかとなった。さらに、東南アジア原産薬用植物マンゴスチンの成分α-およびγ-mangostinが、Ca^<2+>-ATPaseの阻害によってPC12細胞のアポトーシスを誘導することを発見した。一方、新たにL1210細胞のアポトーシス誘導作用を有するサポニン類S-1およびS-2をユリ科植物より単離した。したがって、これらの天然薬物は新たな分子標的治療薬の有望なリード化合物およびアポトーシスの分子機構解明ための有用な薬理学的ツールとなることが期待される。

研究成果

• [文献書誌] Ellyawati Candra: "Potent apoptotic effects of saponins from Liliaceae plants in L1210 cells"J. Pharm. Pharmacol.. 54. 257-262 (2002)
• [文献書誌] Mayumi Abe: "Goniodomin A, an antifungal polyether macrolide, exhibits antiangiogenic activities via inhibition of actin reorganization in endothelial cells"J. Cell. Physiol.. 190. 109-116 (2002)
• [文献書誌] Yutaro Obara: "β-Eudesmol induces neurite outgrowth in rat pheochromocytoma cells, accompanied by an activation of mitogen-activated protein kinase"J. Pharm. Exp. Ther.. 301. 803-811 (2002)
• [文献書誌] Ping Li: "Picrosides I and II, selective enhancers of the mitogen-activated protein kinase-dependent signaling pathway in the action of neuritogenic substances on PC12D cells"Life Sci.. 71. 1821-1835 (2002)
• [文献書誌] Dileep Kumar Rohra: "Stimulated tyrosine phosphorylation of phosphatidylinositol 3-kinase causes acidic pH-induced contraction in spontaneously hypertensive rat aorta"J. Pharm. Exp. Ther.. 303. 1255-1264 (2002)
• [文献書誌] Tohru Yamakuni: "V-1, a catecholamine biosynthesis regulatory protein, positively controls catecholamine secretion in PC12D cells"FEBS Lett.. 530. 94-98 (2002)