非特異的免疫機構を利用した腫瘍特異的免疫の誘導

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14030010
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田原 秀晃 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70322071)
• キーワード: 自然免疫 / 腫瘍免疫 / 獲得免疫 / サイトカイン / 遺伝子導入 / NK細胞 / NK-T細胞 / 細胞傷害性T細胞

研究概要

本研究においては、がん特異的免疫療法の最終目的である腫瘍細胞に特異的な強い獲得免疫反応を成立させ確立させるための有効な方法として積極的に自然免疫反応を促進する方法について検討すると共に、この目的に合致した機能を持つ樹状細胞の誘導方法についても検討した。まず、in vivo eloctroporation(IVE)法やアデノウイルスベクターを用いて全身的あるいは局所的にIL-18などのサイトカインを発現させ、自然免疫反応の促進による腫瘍特異的免疫誘導につなげることができた。IL-18の自然免疫賦活化を介した腫瘍特異的免疫誘導の機構をin vitroにて詳しく解析するために、自然免疫をになうNK細胞、獲得免疫誘導に関連する樹状細胞とT細胞、そして抗原となる腫瘍細胞を共培養する実験系(Cooperative Co-culture System ; CCSにより検討した結果、NKTを用いたCCSでは誘導されたCTLの細胞傷害活性はNKを用いたCCSに較べて有意に低値を示した。このことから、IL-18の抗腫瘍効果においては、NK-TよりもNK細胞が重要な役割を果たしていることが示唆された。また、サイトカイン遺伝子を強制発現させることにより樹状細胞機能の制御ができることや、細菌由来の製剤であるOK-432を用いると樹状細胞を十分に成熟化させることができ、臨床応用も可能であることを見出した。この作用がToll Like Receptorを介したものかどうかについては結論が出ていないが、自然免疫を活性化する物質によりその後に続く獲得性免疫の促進に大きな役割を持つことをも具体的に示した結果と考えられ、本研究の基本的仮説を支持する結果と言える。

研究成果

• [文献書誌] Hashimoto W, Tanaka F, Robbins PD, Taniguch M, Okamura H, Lotze MT, Tahara H: "NK but not NKT cells play a necessary role to promote an innate antitumor response induced by IL-18"Int J Cancer. 103. 508-513 (2003)
• [文献書誌] Numasaki M, Fukushi JI, Ono M, Narula SK, Zavodny PJ, Kudo T, Robbins PD, Tahara H, Lotze MT: "Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth."Blood. 101. 2620-2627 (2003)
• [文献書誌] Nishioka Y, Wen H, Mitani K, Robbins PD, Lotze MT, Sone S, Tahara H.: "Differential effects of IL-12 on the generation of alloreactive CTL mediated by murine and human dendritic cells : a critical role for nitric oxide."J Leukoc Biol. 73. 621-629 (2003)
• [文献書誌] Nakahara S, Tsunoda T, Baba T, Asabe S, Tahara H.: "Dendritic cells stimulated with a bacterial product, OK-432, efficiently induce cytotoxic T lymphocytes specific to tumor rejection peptide."Cancer Research. 63. 4112-4118 (2003)
• [文献書誌] Higuchi N, Maruyama H, Kuroda T, Kameda S, Iino N, Kawachi H, Nishikawa Y, Hanawa H, Tahara H, Miyazaki J, Gejyo F.: "Hydrodynamics-based delivery of the viral interleukin-10 gene suppresses experimental crescentic glomerulonephritis in Wistar-Kyoto rats."Gene Ther.. 10. 1297-1310 (2003)
• [文献書誌] Sato M, Takayama T, Tanaka H, Konishi J, Suzuki T, Kaiga T, Tahara H.: "Generation of Mature Dendritic Cells Fully Capable of T Helper Type 1 Polarization Using OK-432 Combined with Prostaglandin E2."Cancer Science. 94. 1091-1098 (2003)