がん血管新生へのEGF/EGF受容体の関与とその分子制御

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14030064
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 眞弓 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (80128347)
• キーワード: 腫瘍血管新生 / TGFα / EGF / EGF受容体

研究概要

受容体型チロシンキナーゼは細胞の増殖、分化の制御において重要な役割を果たしており、ヒト癌の進展にその異常発現は大きく貢献している。特にEGF受容体は癌細胞のみならずヒト微小血管内皮細胞にも発現していることよりEGF受容体チロシンキナーゼ標的薬剤を用いてEGF/TGF-α/EGF受容体の腫瘍血管新生に対する効果を検討した。その結果がんの進展にEGF/TGF-α/EGF受容体誘導の血管新生も一部関与していることを明らかにした。
すなわちEGF受容体チロシンキナーゼ標的薬剤は1)EGF受容体を発現している血管内皮細胞に直接作用することによってEGF/TGF-α誘導によるin vitroの増殖、遊走、管腔形成を阻害した。
2)in vivoのマウス角膜法を角いてEGF/TGF-α誘導による血管新生を阻害した。なおこの血管新生はVEGF受容体チロシンキナーゼ標的薬剤により部分的にしか阻害されないことより、直接的な阻害作用もあると考えられる。
3)癌細胞に作用することによりEGF誘導による血管新生促進因子(VEGF, IL-8)の産生誘導を阻害することを観察した。
in vivoのEGF/TGF-α誘導のマウス角膜法により新生された血管はリン酸化EGF受容体を発現していることを免疫染色法にて確認した。現在、EGF受容体はチロシンキナーゼの効果を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Okamoto, M., et al.: "Up-regulation of thrombospondin-1 gene by epidermal growth factor and transforming growth factor beta in human cancer cells-transcriptional activation and messenger RNA stabilization"Biochim. Biophys Acta.. 1574. 24-34 (2002)
• [文献書誌] Hirata, A., et al.: "ZD1839 (Iressa) induces antiangiogenic effects through inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase"Cancer Res.. 62. 2554-2560 (2002)
• [文献書誌] Uchimiya, H., et al.: "Suppression of thymidine phosphorylase-mediated angiogenesis and tumor growth by 2-deoxy-L-ribose"Cancer Res.. 62. 2834-2839 (2002)
• [文献書誌] Jeong, S., et al.: "Costunolide, a sesquiterpene lactone from Saussurea lappa, inhibits the VEGF KDR/Flk-1 signaling pathway"Cancer Lett.. 187. 129-133 (2002)
• [文献書誌] Nakao, S., et al.: "Synergistic effect of TNF-a in soluble vascular cell adhesion molecule-1-induced angiogenesis through α4 integrins"J.Immunol.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Masuda, K., et al.: "Down-regulation of cap43 (NDRG1/Drg1/RTP/rit42) gene by von Hippel-Lindau tumor suppressor protein in human renal cancer cells"Int.J.Cancer.. (in press). (2003)