ポリマー結合型エンドスタチンによる癌のターゲティング療法

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14030071
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 赤池 孝章 熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)
• 研究分担者: 前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
• キーワード: エンドスタチン / 血管新生抑制療法 / ポリマー結合型エンドスタチン / NO / 癌転移 / NOS阻害剤 / ターゲティング療法 / 抗腫瘍療法

研究概要

腫瘍転移におけるNOの関わりについて誘導型NO合成酵素(iNOS)欠損マウスと野生型マウスを用いて解析した。また、内因性血管新生抑制物質であるエンドスタチンとNOS阻害剤の併用し、それらの抗腫瘍効果についても検討した。8〜10週令iNOS欠損マウスと野生型マウスに、マウス大腸癌colon adenocarcinoma 38(C-38)腫瘍組織30mgを背部左右2カ所に移植個形腫瘍を作成した。マウス肺癌Lewis lung carcinoma (LLC)細胞を、4×106 cells/site、同様にマウス背部に移植し転移モデルを作成した。この腫瘍経を経時的に測定して腫瘍体積を求めた。転移は肺表面にある転移結節数および肺湿重量にて比較検討した。エンドスタチンは、当教室にてマウス横隔膜よりクローニングした遺伝子を大腸菌に発現させ精製した。腫瘍移植後7日目からエンドスタチン(50mg/kg、1日2回,s.c.)及び、NOS阻害剤であるS-methylisothiourea sulfate (180mg/kg/1日1回,i.p)を投与し腫瘍増殖を比較検討した。C-38腫瘍モデルでは、野生型マウスに比較してiNOS欠損マウスの腫瘍増殖が著明に抑制されており、野生型マウスにエンドスタチンとNOS阻害剤を併用することで、単独よりもさらなる腫瘍増殖抑制効果が認められた。LLCの肺転移モデルでは、野生型マウスはiNOS欠損マウスと比較して転移が促進されており、NOが腫瘍増殖促進効果のみならず、転移促進効果も発揮している可能性が示唆された。
以上の知見より、NO産生抑制に血管新生制御療法を併用した新しい抗腫瘍療法の可能性が示された.現在、ポリマー結合型エンドスタチンの作製に成功しており、今後さらに癌組織への指向性を高めた血管新生抑制療法の確立を目指している。

研究成果

• [文献書誌] Akaike, T. et al.: "8-Nitroguanosine formation in viral pneumonia and its implication for pathogenesis"Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.. 100. 685-690 (2003)
• [文献書誌] Fang, J. et al.: "In vivo antitumor activity of pegylated zinc protoporphyrin based on targeted inhibition of heme oxygenase-1 in solid tumor"Cancer Res.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Tanaka, S. et al.: "Antiapoptotic effect of haem oxygenase-1 induced by nitric oxide in experimental solid tumour"Br.J.Cancer. (in press). (2003)
• [文献書誌] Alam, M.S.et al.: "Host defense role of nitric oxide in murine salmonellosis as a function of its antibacterial and antiapoptotic activities"Infect.Immun.. 70. 3130-3142 (2002)
• [文献書誌] Okamoto, T. et al.: "S-Nitrosothiols inhibit cytokine-mediated induction of MMP-9 in airway epithelial cells"Am.J.Respir. Cell Mol.Biol.. 27. 463-473 (2002)
• [文献書誌] Wu, J.et al.: "Identification of bradykinin receptors in clinical cancer specimens and murine tumor tissues"International J.Cancer. 98. 29-35 (2002)
• [文献書誌] Fang, J. et al.: "Tumor-targeted delivery of PEG-conjugated D-amino acid oxidase for antitumor therapy via enzymatic generation of hydrogen peroxide"Cancer Res.. 62. 3138-3143 (2002)
• [文献書誌] Sahoo, S.K.et al.: "Pegylated zinc protoporphyrin : a water-soluble heme oxygenase inhibitor with tumor-targeting capacity"Bioconjugate Chem.. 13. 1031-1038 (2002)
• [文献書誌] Meeda, H.: "Enhanced permeability and retention (EPR) effect : basis for drug targeting to tumor. In Biomedical Aspect of Drug Targeting (eds. V.Muzykantov and V.Torchilin)"Kluwer Publishers, Massachusetts. 211-228 (2002)