アレル特異的遺伝子発現の定量的比較による遺伝性腫瘍の新規診断法の確立に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14030090
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 村上 善則 国立がんセンター, 研究所・腫瘍ゲノム解析・情報研究部, 室長 (30182108)
• キーワード: がん抑制遺伝子 / TSLC1 / メチル化 / DAL-1 / 遺伝子多型 / 遺伝子発現量 / 対立遺伝子 / ハプロタイプ

研究概要

我々は昨年度、がんの診断・治療の標的分子として肺非小細胞がんの新規抑制遺伝子TSLC1を同定した。そこでTSLC1のヒト腫瘍における異常と、腫瘍抑制能、転移抑制能の有無、さらにはその分子経路の解析による新たながん関連遺伝子の探索を行った。その結果TSLC1のメチル化による不活化が肝細胞がん、膵がん、前立腺がんでも認められること、またヌードマウスにおける前立腺がん細胞の腫瘍形成や、肺がん細胞の脾臓から肝臓への転移を抑制することを新たに見出した。またTSLC1が細胞内で結合する分子として4.1群蛋白質に属するDAL-1/4.1Bを同定した。DAL-1は肺腺がんで発現が低下することから、がん抑制遺伝子の候補としてすでに単離されていた分子である。TSLC1とDAL-1の発現欠如が培養肺非小細胞がん細胞で高頻度に認められることから、両分子が肺非小細胞がんの質的診断の新しい指標となる可能性が示された。一方、アレル特異的な遺伝子発現量を高度定量的に検出するRNA Difference Plot(RDP)法を用いて、常染色体上のがん関連遺伝子の2つのアレルからの発現量が、がん細胞では著しい不均衡を示し悪性形質の指標となること、正常リンパ球においても、遺伝子多型に基づくと思われる発現量の差異を示す場合が一部に存在し、表現型の多様性と関連する可能性があることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Murakami, Y.: "Functional cloning of a tumor suppressor gene, TSLC1, in human non-small cell lung cancer"Oncogene. 21. 6936-6948
• [文献書誌] Yageta, M., Murakami, Y.et al.: "Direct association of TSLC1 and DAL-1, two distinct tumor suppressor proteins in lung cancer"Cancer Research. 62. 5129-5133
• [文献書誌] Fukami, T., Murakami, Y.et al.: "Identification of the Tslc1 gene, a mouse orthologue of the human tumor suppressor TSLC1 gene"Gene. 295. 7-12
• [文献書誌] Masuda, M., Murakami, Y.et al.: "The tumor suppressor protein TSLC1 is involved in cell-cell adhesion"The Journal of Biological Chemistry. 277. 31014-31019
• [文献書誌] Honda, T., Tamura, G., Murakami, Y.et al.: "Hypermethylation of the TSLC1 gene promoter in primary gastric cancers and gastric cancer cell lines"Japanese Journal of Cancer Research. 93. 857-860
• [文献書誌] Fukuhara, H., Murakami, Y.et al.: "Promoter methylation of the TSLC1 and tumor suppression by its gene product in human prostate cancer"Japanese Journal of Cancer Research. 93. 605-609