がん体質制御の分子機序

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14032201
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 雅人 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10177058)
• 研究分担者: 広瀬 隆 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (30343247) ; 名田 茂之 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (50291448)
• キーワード: SFK / Csk / Cbp

研究概要

がん体質は、がん原遺伝子/がん抑制遺伝子群に蓄積した変異の状態や、免疫能力によって主要な部分が決定されると考えられている。個々人のがん体質を特定して、がんの発症の予防や、がん化した細胞の活動をコントロールする方策を創出するためには、やはりがん関連遺伝子群の本質的な機能と制御機構に関する充分な理解が必要となる。我々は、がん細胞の浸潤転移との関連性が指摘されているSrc型がん原遺伝子群(Src family tyrosine kinase ; SFK)に焦点をあてて、それらの機能と制御、特に細胞の接着や運動性における作用機序の解析を進めている。SFKの機能に関してはこれまでに膨大な研究の蓄積があるが、それらの本質的な作用機序に関しては未だに不明な点が多く残されている。また、浸潤転移誘発の原因の一つと考えられているSFK制御系破綻のメカニズムは全く不明のままである。そこで本研究では、これらの課題を分子レベルにまで掘り下げて完全に解明することを目的とした研究を行い以下の成績を得た。1)SFKの制御因子であるCskの機能を調節することによって、がん細胞の上皮-間葉系形質の変換(EMT)が調節されることが見出され、がんの浸潤転移の新たな制御ポイントの一つとしてCskが機能する可能性が示された。2)Csk結合Raft局在膜蛋白質Cbpが、細胞接着やEGFシグナルにおけるSFKの最初期ターゲットであることを見出した。また、Cbp-Cskを介するSFK制御系の可視化を試み、SFKの機能および制御の現場を捉えることに成功した。特異的な神経細胞でSrcを過剰発現およびCskをノックアウトしたマウスの作製に成功し、SFK/Cskが細胞の移動、位置決定の機構で重要な役割を担う可能性を示した。3)SFKの機能の本質をさらに掘り下げて解明するために、線虫のSFKとCskを新たに同定し、進化の過程を通してSFKが常にCskによる制御下で機能することを明らかにした。4)Cskの結晶構造を解析し、CskがSH2ドメインに結合するリガンドによって活性調節されることを分子レベルで解明した。

研究成果

• [文献書誌] Ogawa, A.: "Structure of the carboxyl-terminal Src kinase, Csk"J. Biol. Chem.. 277. 14351-14354 (2002)
• [文献書誌] Lowry, WE.: "Csk, a critical link of g protein signals to actin cytoskeletal reorganization"Dev. Cell. 6. 733-744 (2002)
• [文献書誌] Itoh, K: "Negative regulation of immune synapse formation by anchoring lipid raft to cytoskeleton through Cbp-EBP50-ERM assembly"J. Immunol.. 168. 541-544 (2002)
• [文献書誌] Kono, H.: "Spatial raft coalescence represents an initial step in Fc gamma R signaling"J. Immunol.. 169. 193-203 (2002)
• [文献書誌] Hirose, T.: "Distinct roles of the Src family kinases, SRC-1 and KIN-22, that are negatively regulated by CSK-1 in C. elegans"FEBS Lett.. 534. 133-138 (2003)
• [文献書誌] Shimizu, K.: "SCOP, a novel binding partner of K-Ras in the membrane rafts, negatively regulates MAPK pathway"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)