|
EGFファミリーの細胞増殖因子は、細胞の増殖と分化誘導に携わる基本的増殖因子として、広範な組織の形成と再生過程に関わっている。このファミリーに関しては、これまで様々な研究がなされてきているが、その多くは受容体側に起こる反応を解析したもので、増殖シグナルを送る側の調節機構を研究したものは極めて限られている。我々は、EGFファミリーの一員であるHB-EGFの作用機構について詳しく解析してきた。その結果、HB-EGFでは、膜型と分泌型では異なった作用を持ち、膜型から分泌型への転換はこの分子の生理的役割に極めて重要な意味を持つことを明らかにした。また、遺伝子ターゲッティング法によって作製したHB-EGF遺伝子欠損マウスやHB-EGF切断に異常を持つマウスの解析から、膜型から分泌型への転換機構の乱れが細胞の過増殖を引き起こし、致死の原因となることが判明した。今年度は、HB-EGFあるいはHB-EGF切断機構の異常が癌細胞の細胞増殖能、造腫瘍性に関わるかどうかについてフォカスを絞り、研究を行った。その結果、1)HB-EGFは卵巣癌において特異的に高発現しているEGFリガンドであること、2)HB-EGF遺伝子の発現抑制や、蛋白レベルでの増殖因子活性の中和によって、卵巣癌細胞のヌードマウスでの腫瘍形成にHB-EGFの発現が必須であること、3)LPAを介したHB-EGFの切断が細胞の造腫瘍性に必須であること、4)HB-EGFの増殖因子活性を抑制するタンパク質CRM197の投与によって、腫瘍の増殖を抑制できることを見いだし、5)HB-EGFおよびHB-EGFの切断機構が卵巣癌治療の新たな標的として有力であることを明らかにした。
|
