足場依存増殖センサーの研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14033220
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 浜口 道成 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90135351)
• 研究分担者: 岩本 隆司 名古屋大学, アイソトープ総合センター, 助手 (60223426)
• キーワード: v-Src / シグナル伝達系 / SHPS-1 / 足場非依存増殖 / SHP-2 / MEK-1

研究概要

癌の本質は、「足場非依存増殖」にある。近年、細胞増殖機構の研究は長足の進歩を見せたが、「足場非依存増殖」の機構は、殆ど明らかでない。何故か。それは、癌細胞増殖機構の研究が、正常細胞のそれに収束してしまった事、そして「足場依存増殖」を制御するセンサーが同定されなかった事による。本研究は、v-Src癌化細胞及び、Srcキナーゼが活性化されたヒト乳癌細胞を用いて、我々の発見した足場非依存増殖センサーであるSHPS-1の機能、足場非依存増殖制御系を明らかにするものである。本年は、SHPS-1の発現が個体レベルで癌細胞の播種を抑制する事、Srcキナーゼの活性化されたひと乳癌組織で腫瘍特異的にSHPS-1の発現抑制が起きる事を明らかにした。更に、MEK癌化細胞におけるSHPS-1の機能を調べた結果、MEK癌化細胞でも同様にSHPS-1の発現低下が起きている事、その強制発現は足場非依存増殖を抑制する事を見い出した。この結果は、SHPS-1が既知のRas-MAPKシグナル伝達系の阻害を介して細胞増殖を抑制するのではなく、これら既知のシグナル伝達系とは独立した系を介して、足場非依存増殖を選択的に阻害する事を示している。
我々はまた、SHPS-1の正常細胞における機能を検索した結果、炎症性サイトカインのIL-1β,TNFα刺激下にSHPS-1のリン酸化とそのSHP-2への結合、Ras-MAPK系、PI3K-Akt系の活性化が起きる事、またSHPS-1はIL-1の受容体であるIL-1RacPと結合する事を見い出した。この結果は、正常細胞の増殖と癌細胞の足場依存増殖において、SHPS-1はアンビバレンツな機能を持つ特異的な増殖制御因子であることを示す。

研究成果

• [文献書誌] Yanying Zhanq, Michinari H., et al.: "A role for focal adhesion kinase in hyluronan-dependent MMP-2 secretion in a human small-cell lung carcinoma cell line, QG90"Biochem Biophys Res Commun. 290(3). 1123-1127 (2002)
• [文献書誌] Naoki Itano, Michinari H., et al.: "Abnormal accumulation of hyaluronan matrix diminishes contact inhibition of cell growth and promotes cell migration"Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 99(6). 3609-3614 (2002)
• [文献書誌] Yasukatsu Ichigotani, Michinari H., et al.: "Forced expression of NESH suppresses motility and metastatic dissemination of malignant cells"Cancer Res.. 62. 2215-2219 (2002)
• [文献書誌] Masaki Kato, Michinari, H., et al.: "Repair by Src kinase of function-impaired RET-MEN2A with mutations at tyrosines in the carboxyterminal kinase domain"Cancer Res.. 62. 2414-2422 (2002)
• [文献書誌] Yanying Zhang, Michinari H., et al.: "Hyaluronan-CD44s signaling regulates matrix metalloproteinase-2 secretion in a human lung carcinoma cell line QG90"Cancer Res.. 62(14). 3962-3965 (2002)
• [文献書誌] Kumi Oshima, Michinari H., et al.: "SHPS-1 : a budding molecule against cancer dissemination"Cancer Res.. 62(14). 3929-3933 (2002)