アミロイドタンパク質の病的構造伝播機構の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14037223
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 樋口 京一 信州大学, 医学部, 教授 (20173156)
• 研究分担者: 森 政之 信州大学, 医学部, 助教授 (60273190)
• キーワード: アミロイドーシス / 伝播 / マウス / apoA-II / 発症促進 / コレステロール / ミルク / transgenic mouse

研究概要

1)伝播におけるアミロイド線維構造の共通性と特異性、クロストークの解析:アミロイド線維としてヒト組織由来5種類、マウス組織由来3種類、試験管内合成線維5種類を、アミロイドタンパク質が異なる(APOAIIC, APOAIIB, APOAIIA, SAA, TTR(Met30))レシピエントマウス5系統に投与して、伝播の有無、強さ、臓器特異性を調べた。TTR(Met30)は解析の途中であるが、結論としては各種アミロイド線維に共通する構造によってアミロイドーシスの発症促進が起るが、各アミロイド線維の特異性によって、線維とアミロイドタンパク質モノマーの一次構造が異なる場合は発症促進が減弱することが判った。
2)伝播・感染経路の解析:これまでAApoAIIアミロイドーシスで明らかになった母子間伝播、マウス飼育室内での伝播について解析した。乳母の交換ではアミロイド沈着を持つマウスに哺育された仔マウスでのみ発症が促進したが、ミルクの解析ではアミロイド線維の存在は確認できなかった。アミロイドーシス発症雄マウスから出生し離乳まで同居した仔マウスではアミロイドーシス発症促進は見られなかった。また尿中にもアミロイド線維は確認できなかった。
3)アミロイド発症調節因子の解析:アミロイド線維形成に関与するアミロイド線維以外の因子として I)AAアミロイドにおけるAEF(Amyloid Enhancing Factor)の候補としてMRP-14を同定した。 II)血清中コレステロースを減少させるFish oil投与がアミロイドーシス発症を促進することが判った。
4)ヒトβ2ミクログロブリンtransgenic mouseの作成;ES細胞を用いてCAGGSプロモーターに結合したヒトβ2microglobulin cDNA trangenic mouseを作成中であり、アミロイドーシスで伝播モデルが成立するか検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Mori M, Yamasaki K, Nakanishi S, Kitada K, Higuchi K, Namiki C, Hamada S, Serikawa T: "A New Beige Mutant Rat ACI/N-Lystbg-Kyo"Exp. Anim.. 52(in press). (2003)
• [文献書誌] Xing Y, Nakamura A, Korenaga T, Guo Z, Yao J, Fu X, Matsushita T, Kogishi K, Hosokawa M, Kametani F, Mori M, Higuchi K: "Induction of protein conformational change in mouse senile amyloidosis"J. Biol. Chem.. 277. 33164-33169 (2002)
• [文献書誌] Xing Y, Higuchi K: "Amyloid Fibril Proteins"Mech. Ageing Dev.. 123. 1625-1636 (2002)
• [文献書誌] Umezawa M, Tatematsu K, Korenaga T, Fu X, Matsushita T, Okuyama H, Hosokawa M, Takeda T, Higuchi K: "Dietary fat modulation of ApoA-II metabolism and prevention of senile amyloidosis in the senescence accelerated mouse (SAMP1)"J. Lipid. Res.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Suzuki T, Tozuka M, Kazuyoshi Y, Sugano M, Nakabayashi T, Okumura N, Hidaka H, Katsuyama T, Higuchi K: "Predominant apolipoprotein J exists as lipid-poor mixtures in cerebrospinal fluid"Ann Clin Lab Sci.. 32. 369-376 (2002)
• [文献書誌] Ohta A, Akiguchi I, Seriu N, Ohnishi K, Yagi H, Higuchi K, Hosokawa M: "Deterioration in learning and memory of inferential tasks for evaluation of transitivity and symmetry in aged SAMP8 mice"Hippocampas. 12. 803-810 (2002)