小胞体関連分解の分子機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14037230
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 永田 和宏 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (50127114)
• 研究分担者: 細川 暢子 京都大学, 再生医科学研究所, 助教授 (00263153)
• キーワード: 分子シヤペロン / 品質管理 / 小胞体関連分解 / EDEM

研究概要

分泌タンパク質や膜タンパク質など、小胞体において合成されるタンパク質は、正しくフォールディングされて機能を獲得したものだけが、分泌経路に乗って、下流へ輸送され、正しい構造を獲得できなかったものは、品質管理機構によって適正に処理される。小胞体品質管理機構には、正しいフォールディングを促進するproductive foldingが行われる他に、もし変性タンパク質が蓄積されると、1)分子シャペロンを合成誘導して、変性タンパク質の再生を促す、2)作つても変性タンパク質ができてしまう状況下では、多くのタンパク質の翻訳を停止して、変性タンパク質の量を減少させる、3)変性したタンパク質を分解処理する、4)アポトーシスによって、変性タンパク質を生じるような細胞ごと死滅させる、という4つの戦略を備えている。
当研究室では小胞体関連分解を通じて、新生タンパク質の品質管理機構に関わる新規タンパク質EDEMの機能解析を進めている。EDEMは小胞体膜に局在するタンパク質であり、Mannose8型糖鎖を特異的に認識すると考えられている。EDEMを導入すると、分解されるべき基質タンパク質(われわれの実験系ではα1アンチトリプシンの変異体)の分解が促進され、この分解がプロテアソームによって担われていることを明らかにした。本年度は、EDEMが、小胞体の別の分子シャペロンカルネキシンと相互作用することを示し、その結合がカルネキシンの膜貫通ドメインを介していることを明らかにした。さらに、正しくフォールディングできず、分解されるべき基質は、まずカルネキシンと相互作用し、カルネキシン上でフォールディングを試みるが、それでも正しくフォールディングできない場合は、カルネキシンからEDEMへ受け渡され、その後、トランスロコンを通してサイトゾルへ逆輸送され、プロテアソームで分解されることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Y.ODA: "EDEM as an acceptor of terminally misfolded glycoproteins released from calnexin"Science. 299(5611). 1394-1397 (2003)
• [文献書誌] H.YOSHIDA: "A. time-dependent phase shift in the mammalian unfolded proten response"Develop. Cell.. 4(2). 265-271 (2003)
• [文献書誌] K.YASUDA: "The Kruppel-like factor Zf9 and proteins in the Sp1 family regulate the expression of HSP47, a collagen-specific molecular chaperone"J Biol Chem.. 277(47). 44613-44622 (2002)
• [文献書誌] K.SATO: "Type XXVI collagen, a new member of the collagen family, is speclfically expressed in the testis and ovary"J Biol Chem.. 277(40). 37678-37684 (2002)
• [文献書誌] J.NISHIZAWA: "Increased preload directly induces the activation of heat shock transcription factor 1 in the left ventricular overloaded heart"Cardiovas. Res.. 55(2). 341-348 (2002)
• [文献書誌] T.KOIDE: "Xaa-Arg-Gly triplets in the collagen triple-helix are dominant binding sites for the molecular chaperone HSP47"J. Biol. Chem.. 277(8). 6178-6182 (2002)