| 研究概要 |
分泌タンパク質や膜タンパク質の高次構造形成と品質管理の場である小胞体の機能に齟齬が生じ、小胞体内に高次構造の異常なタンパク質が蓄積すると、小胞体から核への細胞内情報伝達を伴う転写誘導機構Unfolded Protein Response(UPR)が活性化され、小胞体の恒常性が維持される。代表者は哺乳動物UPRに、ATF6経路とIRE1-XBP1経路が重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。ATF6は、プロテオリシスにより活性化される小胞体膜結合性転写因子である。一方、XBP1はIRE1依存的なmRNAスプライシングにより制御される転写因子である。ATF6とXBP1の活性化の時間差とDNA結合特異性の差を元に,異常タンパク質の小胞体内蓄積に対して哺乳動物は、内在性の小胞体シャペロンが対処する相(修復のみ)→ATF6経路によって転写誘導された小胞体シャペロンが対処する相(修復のみ)→IRE1-XBP1経路によって転写誘導された小胞体シャペロンと小胞体関連分解構成因子の両方が対処する相(修復と分解の両方)へと相を経時的に移行させながら巧妙かつ多段階的に対応していると提唱した。
抗体産生に特化した形質細胞のように、タンパク質を大量に分泌する細胞では小胞体膜が拡充している。XBP1を過剰発現させると、小胞体膜の主成分であるフォスファチジルコリンやフォスファチジルエタノールアミンの合成量が亢進することを見いだし、XBP1がタンパク質の品質管理とオルガネラ形成の接点をなす重要な因子であることを明らかにした。
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