研究課題
特定領域研究
AAA型シャペロンの共通分子基盤であるATP加水分解機構や基質タンパク質のトランスロケーション機構について「分子間触媒モデル」や「糸通しモデル」を提唱し、これらを支持する知見を得た。AAAプロテアーゼFtsHの変異体の解析から、6量体ATPaseリングの孔に位置する保存された芳香族残基が基質ポリペプチドの結合とトランスロケーションに働くことを示した。さらに、FtsHによるflavodoxinの分解はポリペプチド鎖の内部から始まり、両方向に進む証拠を得た。また、FtsHと線虫のホモログとのキメラタンパク質のいくつかでは、基質ポリペプチドの分解がエネルギー非依存的に起こるという結果を得た。線虫のfidgetinホモログFIGL-1の変異体の解析から、ATP加水分解の「分子間触媒モデル」を支持する結果を得たほか、ATP加水分解の協調性に関する新たな知見を得た。一方、線虫のAAAタンパク質の機能解析では、ヒト疾患に関連する因子として報告されているAAAタンパク質のホモログに焦点を絞って解析を行った。p97は骨パジェット病と前頭側頭葉型認知症を伴う封入体筋炎の原因因子として同定されているが、小胞体関連分解に関わるほか、精子形成から卵母細胞形成へのスイッチングや減数第1分裂の進行に働くことを明らかにした。線虫のp97の強制発現はポリグルタミン凝集体の形成を部分的に抑制し、精製したp97はin vitroでハンチンチン断片の凝集体形成を抑制した。この凝集抑制活性は、ATP非依存的であった。また、p97のアダプタータンパク質で線虫に6種類存在するUBXタンパク質の時空間的発現制御について解析した。遺伝性痙性対麻痺の原因因子spastinのホモログSPAS-1が微小管ダイナミクスに関与することを明らかにし、培養細胞で強制発現することにより、微小管の消失を観察した。
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