小胞体ストレス時の翻訳調節機構と小胞体膜タンパク質Herpの機能に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14037277
• 研究機関: 国立循環器病センター(研究所)
• 研究代表者: 小亀 浩市 国立循環器病センター研究所, 脈管生理部, 室長 (40270730)
• 研究分担者: 宮田 敏行 国立循環器病センター研究所, 病因部, 部長 (90183970)
• キーワード: 小胞体ストレス / ストレス応答 / ストレス蛋白質 / 分子シャペロン / 翻訳抑制 / 品質管理 / Herp / ATF4

研究概要

小胞体内腔に構造不全タンパク質が過剰に蓄積すると、小胞体ストレス応答と呼ばれる細胞内システムが活性化する。この細胞機能に関して、近年、急速に理解が深まってきたが、まだ多くの疑問点が残されている。そこで本研究では、小胞体ストレス時の翻訳調節機構、および小胞体膜タンパク質Herpの機能解明をめざした。【小胞体ストレス応答性タンパク質の探索】小胞体ストレスによって転写誘導される遺伝子は、これまで数多く同定されてきた。しかし、小胞体ストレス時には翻訳反応が全般的に強く抑制されるため、転写誘導された多くの遺伝子も、タンパク質レベルで増量するまでにタイムラグが生じる。唯一の例外として、転写因子ATF4は翻訳レベルで発現促進が観察されている。そこで、小胞体ストレス時に翻訳促進されるタンパク質の特定を試みた。細胞から抽出したRNAを比重差で分画し、DNAマイクロアレイで解析した。その結果、ATF4以外にも3種のタンパク質が翻訳促進される可能性が示された。今後、これらを材料にして、翻訳促進機構の解明に結びつけたい。【Herpの機能解明】Herpは、小胞体ストレス時に著しく誘導される機能未知タンパク質で、その生理的役割の解明が期待されている。本研究において、Herpがプレセニリンのγセクレターゼ活性を促進することを見出した。さらに、Herp遺伝子欠失マウスの作成に成功し、Herpが生存不可欠でないことを明らかにした。今後、このマウスの解析を通じ、Herp機能の本質を解明したい。

研究成果

• [文献書誌] Xiaorei Sai: "Endoplasmic reticulum stess-inducible protein, Herp, enhances presenilin-mediated generation of amyloid β-protein"J.Biol.Chem.. 277(15). 12915-12920 (2002)
• [文献書誌] Koichi Kokame: "Mutations and common polymorphisms in ADAMTS13 gene responsible for von Willebrand factor-cleaving protease activity"Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 99(18). 11902-11907 (2002)
• [文献書誌] Tsuyoshi Hirota: "Glucose down-regulates Per1 and Per2 mRNA levels and induces circadian gene expression in cultured Rat-1 fibroblasts"J.Biol.Chem.. 277(46). 44244-44251 (2002)
• [文献書誌] Hiroko Shirotani-Ikejima: "Tissue factor pathway inhibitor induces expression of JUNB and GADD45B mRNAs"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 299(1). 847-852 (2002)
• [文献書誌] 小亀浩市: "高ホモシステイン血症と小胞体ストレス応答"日本血栓止血学会誌. 13(1). 17-25 (2002)
• [文献書誌] 小亀浩市: "血栓性血小板減少性紫斑病とADAMTS-13"実験医学. 21(4). 530-534 (2003)
• [文献書誌] 小亀浩市: "Annual Review血液2003"中外医学社. 240 (2003)