| 研究概要 |
ダイオキシン類のエストロゲン撹乱作用の分子メカニズム解明の一端として、ダイオキシン類を受容する転写調節因子であるダイオキシンレセプター(AhR)とパートナーArntを介したエストロゲンレセプター(ER)αおよびβの転写制御機構に着目した。本研究ではこれら転写制御因子および相互作用分子の複合体形成に焦点を当て、詳細な機能解析を行った。
まずERα, βを介した転写調節過程に対するAhR/Arntの作用、及び両者のレセプター間の相互作用の可能性を子宮癌由来細胞にて検討した。AhRリガンドとして3-Methylcholanthrene(3MC)を用いた。ERα転写促進能は、3MC結合AhR/ArntがERα,βと結合し、E2非存在下で転写促進することを見出した。この際これら転写制御因子が複合体形成することが判明した。次に3MCのエストロゲン撹乱作用をERαおよびAhR遺伝子欠損マウスにて検討した。卵巣摘出マウスに3MCを投与した子宮重量増減及び標的遺伝子の発現量は、野生型ではE2非存在下で3MCがエストロゲン作用を示すものの、これら両者の遺伝子欠損マウスでは全く効果が認められなかった。一方E2存在下での3MCの効果はE2依存的転写活性を抑制する事が判明した。すなわち、AhR/Arntはリガンド未結合ERの転写活性を正に、リガンド結合ERを負に制御する、2通りの撹乱機構の存在が示唆された。更にこの抑制機構は3MC依存的にERαがユビキチン化が生じ、プロテオソーム経路で分解することを見出した。
これらの結果は、AhR/Arntと結合したERαがAhRと共にユビキチン化を受け分解され、ERα活性の抑制が生じる可能性が考えられた。以上よりE2存在下、非存在下におけるダイオキシンシグナルとエストロゲンシグナルの正・負のクロストークの分子機構の一端を支持しているといえる。
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