骨髄幹細胞の可塑性とそのメカニズム

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14081202
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• 研究分担者: 岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 講師 (70244126) ; 依馬 秀夫 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (50344445)
• キーワード: 造血幹細胞 / ポリコーム遺伝子群 / Bmi-1 / 非対称性分裂 / 自己複製 / 対娘細胞解析

研究概要

1)造血幹細胞の未分化性維持に関与する転写制御因子Bmi-1
造血幹細胞の分化と自己複製は骨髄微小環境からのシグナルが最終的に核内に伝達され、転写制御因子を介して幾つかの遺伝子の発現を制御することにより決定されていると考えられる。我々は転写制御因子の中でもクロマチン修飾による転写制御に関与するポリコーム群(polycomb group : PcG)タンパク質に着目し、これらの分子の造血における機能を解析することを試みた。PcGタンパク質はPRC1(PcGm)とPRC2(PcGi)の二種類の複合体を形成するが、ノックアウト(KO)マウスの解析からPRC1複合体の方により多く造血系の異常が報告されている。PRC1複合体を形成する分子の造血系での発現を解析すると、Bmi-1,M33,Mphl/rae28,Mel-18は未分化な造血細胞とリンパ球で強い発現が認められる。実際、Bmi-1KOマウスでは生後、造血障害が徐々に進行し、再生不良性貧血の病態を呈する。さらに詳細に解析を行うと、骨髄中の造血幹細胞数が激減しており、野生型マウスへの造血幹細胞移植も全く成立せず、Bmi-1が造血系細胞の発生には関与しないが未分化な造血細胞の維持に必須の分子であることが示唆された。一方で、Bmi-1遺伝子を造血幹細胞に強制発現させるとex vivoで造血幹細胞活性を維持・増強できることが確認された。さらにBmi-1欠損マウスの精巣を解析したところ、精子の幹細胞である精原細胞の数が加齢に伴って有意に減少していることを確認した。最近Bmi-1が神経幹細胞の自己複製にも関与しているという興味深い結果が報告された。Bmi-1に代表されるPcGタンパク質は、クロマチン修飾を介して体性幹細胞の未分化性維持を制御する因子として重要な役割を担っていることが強く示唆された。
2)造血幹細胞の分化と自己複製の様式
造血幹細胞は分化と自己複製を繰り返しながら自分を枯渇させることなく血液細胞を供給すると考えられているが、この詳細は不明である。我々は高度に純化された造血幹細胞一個から培養を開始し、最初と分裂の際に娘細胞をマイクロマニピュレーションで分離する、いわゆる対娘細胞解析を行い、造血幹細胞の分化と自己複製の様式を解析した。その結果、娘細胞間で全く異なる細胞系譜に分化する例が多数認められ、造血幹細胞が非対称性の分裂を行うことを強く示唆するデータを得た。

研究成果

• [文献書誌] Takano H. et al.: "Asymmetric Division and Lineage Commitment at the Level of Hematopoietic Stem Cells : Inference from Differentiation in DaughterCell and Granddaughter Cell Pairs."J.Exp Med.. 199(3). 295-302 (2003)
• [文献書誌] Shibuya K. et al.: "CD226(DNAM-1)Is Involved in Lymphocyte Function-associated Antigen 1 Costimulatory Signal for Nive T Cell Differentiation and Proliferation."J.Exp Med.. 198(12). 1829-1839 (2003)
• [文献書誌] Kojima H. et al.: "A.CD226 Mediates Platelet and Megakaryocytic Cell Adhesion to Vascular Endothelial Cells."The Journal of Biological Chemistry.. 278(38). 36748-36753 (2003)
• [文献書誌] Yotsumoto K. et al.: "Paired Activating and Inhibitory Immunoglobulin-like Receptors, MAIR-I and MAIR-II, Regulate Mast Cell and Macrophage Activation."J.Exp.Med.. 198. 223-233 (2003)
• [文献書誌] Fujio M. et al.: "Full reconstitution of hematopoietic system by murine umbilical cord blood."Transplantation.. 75(11). 1820-1826 (2003)
• [文献書誌] Suzuki A. et al.: "Glucagon-like peptide 1 (1-37) converts intestinal epithelial cells int o insulin-producing cells."Proc Natl Acad Sci USA.. 100. 5034-5039 (2003)
• [文献書誌] Suzuki A. et al.: "Role for growth factors and extracellular matrix in controlling differentiation of prospectively isolated hepatic stem cells."Development.. 130. 2513-2524 (2003)
• [文献書誌] Fujiki Y: "Successful multilineage engraftment of human cord blood cells in pigs after in utero transplantation."Transplantation.. 75. 916-922 (2003)
• [文献書誌] Kunisato A. et al.: "HES-1 preserves purified hematopoietic stem cells ex vivo and accumulates side population cells in vivo."Blood.. 101. 1777-1783 (2003)