ストレス感受性シグナル伝達路の制御因子としてのプロテインホスファターゼ2C

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14086201
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 小林 孝安 東北大学, 加齢医学研究所, 助手 (10221970)
• 研究分担者: 田村 眞理 東北大学, 教授 (20124604)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2006
• キーワード: ストレス / SAPK / ホスファターゼ

研究概要

SAPKシグナル伝達路は、細胞の分化、アポトーシス、ストレス応答などに関わる重要な情報伝達経路である。本研究課題においては、プロテインホスファターゼ2C (PP2C)ファミリーの同経路における機能を解明した。
1. PP2CεによるASK1の活性制御機構
PP2CβとPP2CεはともにIL-1依存性のTAK1の活性化を抑制しているが、その機構は不明であった。TAK1の活性化には活性化ループに存在するSer192の自己リン酸化と、Thr187のリン酸化が必須である。我々は、リン酸化状態に特異的な抗体を用いて、PP2Cβが前者を、PP2Cεが後者を脱リン酸化してTAK1を不活性化することを明らかにした。さらに、PP2Cεが細胞内でASK1と会合し、その活性化に必要なThr845を脱リン酸化することを明らかにした。また、細胞を過酸化水素処理すると、ASK1とPP2Cεの会合形成が一過性に抑制されることを見出した。これらの結果は、PP2Cεが単にASK1の不活性化状態を維持するというよりも、ASK1の活性化機構の重要な因子であることを示唆している。
2. PP2CδによるASK1の活性化亢進の機構
我々は、細胞にPP2Cδを過剰発現させると、TNFα依存性のAP-1活性を増強することを明らかにした。このとき、PP2CδはASK1の活性化を特異的に増強していた。また、PP2Cδの細胞内でのASK1との特異的な会合も観察された。TAK1の活性化にはPP2Cδの発現の影響は認められなかった。
3. PP2CζのJNKによるリン酸化の役割
我々は精巣の生殖細胞に特異的に発現するPP2CζのSer92およびThr205が、細胞内でJNKによりリン酸化されることを見出した。これらのリン酸化がPP2Cζに与える影響を検討した結果、Ser92のリン酸化によりホスファターゼ活性が抑制されることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of apoptosis signal-regulating kinase 1 by protein phosphatase 2Cε. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito, Jun-ichi
  • 雑誌名: Biochemical Journal 405 ページ: 591-596
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Disruption of the mouse protein Ser/Thr phosphatase 2Cb gene leads to early pre-implantation lethality. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Masato
  • 雑誌名: Mechanisms of Development 124 ページ: 489-499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of apoptosis signal-regulating kinase 1 by protein phosphatase 2Cε. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito, J., Toriumi, S., Awano. K., Ichijo, H., Sasaki, K., Kobayashi, T., Tamura, S.
  • 雑誌名: Biochem. J. 405 ページ: 591-596
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Disruption of the mouse protein Ser/Thr phosphatase 2Cβ gene leads to early pre-implantation lethality. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, M., Ohnishi, M., Tashiro, F., Niwa, H., Suzuki, A., Miyazaki, J., Kobayashi, T., Tamura., S.
  • 雑誌名: Mech. Dev. 124 ページ: 489-499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] PP2C family members play key roles in regulation of cell survival and apoptosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamura, Shinri
  • 雑誌名: Cancer Science 97 ページ: 563-567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clathrin light chain b is capable of affecting potently a major protein phosphatase from microtubules (MT-PP1). (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiraga, Akira
  • 雑誌名: FEBS Letters 580 ページ: 1425-1430
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Negative regulation of protein phosphatase 2Cb by ISG15 conjugation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, Tomoharu
  • 雑誌名: FEBS Letters 580 ページ: 4521-4526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PP2C family members play key roles in regulation of cell survival and apoptosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamura, S., Toriumi, S., Saito, J., Awano, K., Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97 ページ: 563-567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clathrin light chain b is capable of affecting potently a major protein phosphatase from microtubules (MT-PP1). (2006)
  • 著者名/発表者名: ^*Hiraga, A., Morrice, N., Honda, E., Tamura, S., Munakata, H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 580 ページ: 1425-1430
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Negative regulation of protein phosphatase 2Cb by ISG15 conjugation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T., Kobayashi, T., Tamura, S., ^*Yokosawa, H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 580 ページ: 4521-4526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Catalyst-contorolled asymmetric synthesis of fostriecin and 8-epi-fostriecin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Maki, Keisuke
  • 雑誌名: Journal of American Chemical Society 127 ページ: 17111-17117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Catalyst-contorolled asymmetric synthesis of fostriecin and 8-epi-fostriecin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Maki, K., Motoki, R., Fujii, K., ^*Kanai, M., Kobayashi, T., Tamura, S. ^*Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 127 ページ: 17111-17117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation mechanism of c-Jun amino-terminal kinase in the course of neural differentiation of P19 embryonic carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, Shoko
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 36616-36620
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of mammalian protein phosphotase 2C family members in regulation of cellular functions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura, Shinri
  • 雑誌名: TCG Protein Phosphatases ページ: 91-105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein phosphatase 2Cα as a positive regulator of insulin sensitivity through direct activation of phosphatidylinositol 3-kinase in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki, Takeshi
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 22715-22726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation mechanism of c-Jun amino-terminal kinase in the course of neural differentiation of P19 embryonic carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, S., Yonezawa, T., Kudo, T., Li, M. G., Wang, H., Ito, M., Yoshioka, K., Ninomiya-Tsuji, J., Matsumoto, K., Kanamaru, R., ^*Tamura, S., ^*Kobayashi, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 36616-36620
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of mammalian protein phosphotase 2C family members in regulation of cellular functions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura, S., Li, M. G., Komaki, K., Sasaki, M., ^*Kobayashi, T.
  • 雑誌名: In TCG Protein Phosphatases, ((Arino, J., & Alexander, D., Eds). Springer-Verlag, Heiderberg. ) ページ: 91-105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protein phosphatase 2Ca as a positive regulator of insulin sensitivity through direct activation of phosphatidylinositol 3-kinase in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki, T., ^*Maegawa, H., Egawa, K., Ugi, S., Nishio, Y., Imamura, T., Kobayashi, T., Tamura, S., Olefsky, J. M., Kashiwagi, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 22715-22726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel protein phosphatase 2C family member (PP2C) is able to associate with ubiquitin conjugating enzyme 9. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kashiwaba, Mitsuhiko
  • 雑誌名: FEBS Letters 538 ページ: 197-202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Structural and functional characterization of mouse glutamate decarboxylase 67 gene promoter. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, Takashi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 1628 ページ: 156-168
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning of PP2Cη, a novel member of the protein phosphatase 2C family. (2003)
  • 著者名/発表者名: Komaki, Ken-ichiro
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 1630 ページ: 130-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation mechanism of c-Jun amino-terminal kinase in the course of endodermal differentiation of P19 embryonic carcinoma cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kudo, Tada-aki
  • 雑誌名: FEBS Letters 539 ページ: 29-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the interleukin-1-induced signaling pathways by a novel member of protein phosphatase 2C family (PP2Cε). (2003)
  • 著者名/発表者名: Li, Ming Guang
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 278 ページ: 12013-12021
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel protein phosphatase 2C family member (PP2C) is able to associate with ubiquitin conjugating enzyme 9. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kashiwaba, M., Katsura, K., Ohnishi, M., Sasaki, M., Tanaka, H., Nishimune, Y., ^*Kobayashi, T., ^*Tamura, S.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 538 ページ: 197-202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural and functional characterization of mouse glutamate decarboxylase 67 gene promoter. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Ebihara, S., Ishii, K., Kobayashi, T., Nishijima, M., Endo, S., Takaku, A., Sakagami, H., Kondo, H., Tashiro, F., Miyazaki, J. -I., Obata, K., Tamura, S., ^*Yanagawa, Y.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1628 ページ: 156-168
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning of PP2Ch, a novel member of the protein phosphatase 2C family. (2003)
  • 著者名/発表者名: Komaki, K., Katsura, K., Ohnishi, M., Li, M. G., Sasaki, M., Watanabe, M., Kobayashi, T., ^*Tamura, S.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1630 ページ: 130-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation mechanism of c-Jun amino-terminal kinase in the course of endodermal differentiation of P19 embryonic carcinoma cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kudo, T., Sakamoto, Y., ^*Tamura, S., ^*Kobayashi, T.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 539 ページ: 29-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the interleukin-1-induced signaling pathways by a novel member of protein phosphatase 2C family (PP2Ce). (2003)
  • 著者名/発表者名: Li, M. G., Katsura, K., Nomiyama, H., Komaki, K. I., Ninomiya-Tsuji, J., Matsumoto, K., ^*Kobayashi, T., ^*Tamura, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 12013-12021
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IGF-1 up-regulates K(+) channels via PI3-kinase, PDK1 and SGK1. (2002)
  • 著者名/発表者名: Gamper, Nikita
  • 雑誌名: European Journal of Physiology 443 ページ: 625-634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] K^+ channel activation by all three isoforms of serum- and glucocorticoid-dependent protein kinase SGK. (2002)
  • 著者名/発表者名: Gamper, Nikita
  • 雑誌名: European Journal of Physiology 445 ページ: 60-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of stress-activated protein kinase signaling pathways by protein phosphatases. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tamura Shinri
  • 雑誌名: European Journal of Biochemistry 269 ページ: 1060-1066
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IGF-1 up-regulates K^+ channels via PI3-kinase, PDK1 and SGK1. (2002)
  • 著者名/発表者名: Gamper, N., Fillon, S., Huber, S. M., Feng, Y., Kobayashi, T., Cohen, P., ^*Lang, F.
  • 雑誌名: Eur. J. Physiol. 443 ページ: 625-634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] K^+ channel activation by all three isoforms of serum- and glucocorticoid-dependent protein kinase SGK. (2002)
  • 著者名/発表者名: Gamper, N., Fillon, S., Feng, Y., Friedrich, B., Lang, P. A., Henke, G., Huber, S. M., Kobayashi, T., Cohen, P., ^*Lang, F.
  • 雑誌名: Eur. J. Physiol. 445 ページ: 60-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of stress-activated protein kinase signaling pathways by protein phosphatases. (2002)
  • 著者名/発表者名: ^*Tamura, S., Hanada, M., Ohnishi, M., Katsura, K., Sasaki, M., Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Eur. J. Biochem. 269 ページ: 1060-1066
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より