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2005 年度 実績報告書

ASK1の活性化機構の解明と機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 14086204
研究機関東京大学

研究代表者

武田 弘資  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (10313230)

キーワードストレス / シグナル伝達 / MAPキナーゼ / アポトーシス
研究概要

我々は,HEK293細胞に発現させたFlag-ASK1と相互作用する分子のプロテオミクス解析により,新たなASK1結合分子としてPGLM(phosphoglycerate mutase (PGAM)-like protein containing a putative trans-membrane domain)を同定した。PGLMはHEK293細胞内でASK1と結合し,そのキナーゼ活性を上昇させた。PGLMのHis105に変異を導入するとASK1に対する結合能は保持されたが,活性化能は消失した。ASK1と共発現させたPGLMは,定常状態でリン酸化されているASK1のカルボキシル末端領域の脱リン酸化を引き起こすことから,ASK1のキナーゼ活性に対して抑制的に働くリン酸化部位をPGLMが脱リン酸化することによってASK1を活性化していると考えられる。ASK1に対する脱リン酸化は、大腸菌で作製したリコンビナントPGLMによっても観察され、His105変異体のリコンビナントタンパク質では認められなかったことから,PGLM自身がprotein phosphataseとしての活性をもつことが強く示唆された。実際,リン酸化ペプチドを用いたin vitro実験により,PGLMはHis105に依存してserine/threonine phosphatase活性をもつことが明らかとなった。よってPGLMは新規のprotein phosphataseとして機能し、新たな機構でASK1の活性を制御する分子であることが示唆される。また,PGLMのphosphatase活性の至適pHがこれまで知られているprotein phosphataseより酸性領域であることが明らかとなったことから,PGLMが細胞内酸性化のセンサーとしてASK1の活性化に寄与するという新たなストレス応答機構が想定される。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] ASK1 Singalosome : a Signaling Complex Essential for Cellular Stress Responses.2006

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K.et al.
    • 雑誌名

      J.Oral Biosci. 48

      ページ: 7-11

  • [雑誌論文] Identification of Op18/stathmin as a potential target of ASK1-p38 MAP kinase cascade.2006

    • 著者名/発表者名
      Mizumura, K.et al.
    • 雑誌名

      J.Cell.Physiol. 206

      ページ: 363-370

  • [雑誌論文] The ASK1-MAP kinase signaling in ER stress and neurodegenerative diseases.2006

    • 著者名/発表者名
      Sekine, Y.et al.
    • 雑誌名

      Curr.Mol.Med. 6

      ページ: 87-97

  • [雑誌論文] Recruitment of TRAF family proteins to the ASK1 signalosome is essential for oxidative stress-induced cell death.2005

    • 著者名/発表者名
      Noguchi, T.et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280

      ページ: 37033-37040

  • [雑誌論文] ROS-dependent activation of the TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR-4 mediated innate immunity.2005

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa, A.et al.
    • 雑誌名

      Nat.Immunol. 6

      ページ: 587-592

  • [雑誌論文] Amyloid β induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kadowaki, H.et al.
    • 雑誌名

      Cell Death Differ. 12

      ページ: 19-24

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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