哺乳動物のストレス応答MAPキナーゼ経路における足場タンパク質の解析

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14086205
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 善岡 克次 金沢大学, がん研究所, 教授 (60200937)
• 研究分担者: 伊藤 道彦 北里大学, 理学部, 講師 (90240994)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2006
• キーワード: 足場タンパク質 / 遺伝子改変マウス / カドヘリン / シグナル伝達 / 小脳 / 発生・分化 / JNK / MAPキナーゼ

研究概要

哺乳類MAPキナーゼ(MAPK)経路の足場タンパク質は、シグナル伝達の特異性維持およびMAPKの時空間的制御に関わる因子と考えられているが、詳細については不明な点が多い。本研究課題では、我々のグループが同定した足場タンパク質JSAP1、およびそのファミリーメンバーJSAP2を中心に、細胞レベル・個体レベルでの解析を行った。
先ず、in vitro分化系を用いたjsap1欠損マウス胚性幹細胞の解析を行い、JSAP1は心筋発生および神経発生において重要な役割を担っていることを明らかにした(JBC, 2002; BBRC, 2005)。また、JSAP1-JNKシグナル伝達系はFAK (focal adhesion kinase)と協調的に働き、細胞移動の制御に関わることを見いだした(Oncogene, 2002; JBC, 2005)。足場タンパク質JSAP1は細胞間相互作用にも関与しており、PC12h細胞では細胞接着分子N-カドヘリンを介して制御していることを見いだした(BBRC, 2007)。免疫組織化学法とin situハイブリダイゼーション法を用いて胎仔および成体マウス脳を詳細に調べ、発達過程および成体脳におけるJSAP1-JNKシグナル伝達系の重要性を強く示唆する結果を得た(JNC, 2006)。さらに、jsap1ノックアウトマウス(KO)および小脳初代培養系を用いた解析を行い、JSAP1-JNKシグナル伝達系は小脳顆粒前駆細胞の増殖プログラムを分化プログラムに変更する役割を担っていることを見いだした。一方、jsap2 KOマウスを作製・解析し、JSAP2が発生過程において重要な役割を担っていることを明らかにした。
これらの成果は、難治疾病の病因解明や治療にも繋がると期待されるものである。特に、主に小児の小脳に発生する髄芽腫は、小脳顆粒前駆細胞の異常増殖に起因すると考えられているが、その異常増殖はJSAP1-JNKシグナル伝達系の破綻によることが強く示唆された。このように、本研究成果は、悪性腫瘍などの発症機序に関する分子レベルでの理解に貢献するとともに、JSAP1-JNKシグナル伝達系を標的とした薬剤開発にも応用されるであろう。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of N-cadherin-based cell-cell interaction by JSAP1 scaffold in PC12h cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Bayarsaikhan, Munkhuu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 353 ページ: 357-362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of N-cadherin-based cell-cell interaction by JSAP1 scaffoldinPC12h cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Bayarsaikhan, M., Takino, T., Gantulga, D., Sato, H., Ito, T., ^*Yoshioka, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 353 ページ: 357-362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 2-methoxyestradiol, an endogenous mammalian metabolite. radiosensitizes colon carcinoma cells through c-Jun NH2-tenninal kinase activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zou, Hui Chao
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 12 ページ: 6532-6539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] c-jun N-terminal kinase hyperphosphorylates R406W tau at the PHF-1 site during mitosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi, Yoshitaka
  • 雑誌名: The FASEB Journal 20 ページ: 762-764
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression and distribution of JNK/SAPK-associated scaffold protein JSAP1 in developing and adult mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miura, Eriko
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 97 ページ: 1431-1436
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Selective expression of the scaffold protein JSAP1 in spermatogonia and spermatocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Bayarsaikhan, Munkhuu
  • 雑誌名: Reproduction 131 ページ: 711-719
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 2-methoxyestradiol, an endogenous mammalian metabolite, radiosensitizes colon carcinoma cells through c-Jun NH2-terminal kinase activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zou, H. C. Adachi, M., Imai, K., Hareyama, M., Yoshioka, K., Zhao, S., ^*Shinomura, Y.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 12 ページ: 6532-6539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] c-jun N-terminal kinase hyperphosphorylates R406W tau at the PHF-1 site during mitosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi, Y., Planel, E., Chui, D. H., Sato, S., Miyasaka, T., Sahara, N., Murayama, M. Kikuchi, N., Yoshioka, K., Rivka, R., ^*Takashima, A.
  • 雑誌名: FASEB J. 20 ページ: 752-764
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression and distribution of JNK/SAPK-associated scaffold protein JSAP1 in developing and adult mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miura, E., Fukaya, M., Sato, T., Sugihara, K., Asano M, Yoshioka, K., ^*Watanabe M.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 97 ページ: 1431-1436
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Selective expression of the scaffold protein JSAP1 in spermatogonia and spermatocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Bayarsaikhan, M., Shiratsuchi, A., Gantulga, D., Nakanishi, Y., ^*Yoshioka, K.
  • 雑誌名: Reproduction 131 ページ: 711-719
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification and characterization of mouse PSF1-binding protein, SLD5. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kong, L., Ueno, M., Itoh, M., Yoshioka, K., ^*Takakura, N.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 339 ページ: 1204-1207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Convergence of cell cycle regulation and growth factor signals onGRASP65. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Shin-ichiro
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 23048-23056
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] JSAP1/JIP3 cooperates with FAK to regulate c-Jun N-terminal kinase and cell migration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takino, Takahisa
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 37772-37781
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment of cardiomyogenesis in embryonic stem cells lacking scaffold protein JSAP1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato, Tokiharu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 338 ページ: 1152-1157
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Convergence of cell cycle regulation and growth factor signals on GRASP65. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, S., Yoshioka, K., Barr, F. A., Lowe, M., Nakayama, K., Ohkuma, S., ^*Nakamura, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 23048-23056
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] JSAP1/JIP3 cooperates with FAK to regulate c-Jun N-terminal kinase and cell migration. (2005)
  • 著者名/発表者名: ^*Takino, T., Nakada, M., Miyamori, H., Watanabe, Y., Sato, T., Gantulga D., Yoshioka, K., Yamada, K. M., Sato, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 37772-37781
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impairment of cardiomyogenesis in embryonic stem cells lacking scaffold protein JSAP1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., Hidaka, K., Iwanaga, A., Ito, M., Asano, M., Nakabeppu, Y., Morisaki, T., ^*Yoshioka, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 ページ: 1152-1157
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation mechanism of c-Jun amino-terminal kinase in the course of neural differentiation of P19 embryonic carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, Shoko
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 36616-36620
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Critical roles of c-Jun signaling in regulation of NFAT family and RANKL-regulated osteoclast differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, Fumiyo
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 114 ページ: 475-484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Scaffold protein JSAP1 is transported to growth cones of neuritis independent of JNK signaling pathways in PC12h cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, Shinji
  • 雑誌名: Gene 329 ページ: 51-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Membrane type 1 matrix metalloproteinase regulates collagen-dependent mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase activation and cell migration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takino, Takahisa
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 1044-1049
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] JNK promotes Bax translocation to mitochondria through phosphorylation of 14-3-3 proteins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta, Fuminori
  • 雑誌名: The EMBO Journal 23 ページ: 1889-1899
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Scaffold proteins in mammalian MAP kinase cascades. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka, Katsuji
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 135 ページ: 657-661
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation mechanism of c-Jun amino-terminal kinase in the course of neural differentiation of P19 embryonic carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, S., Yonezawa, T., Kudo, T., Li, M. G., Wang, H., Ito, M., Yoshioka, K., Ninomiya-Tsuji, J., Matsumoto, K., Kanamaru, R., ^*Tamura, S., ^*Kobayashi, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 36616-36620
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Critical roles of c-Jun signaling in regulation of NFAT family and RANKL-regulated osteoclast differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, F., ^*Nishimura, R., Matsubara, T., Tanaka, S., Inoue, J., Reddy, S. V., Hata, K., Yamashita, K., Hiraga, T., Watanabe, T., Kukita, T., Yoshioka, K., Rao, A., Yoneda, T.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 114 ページ: 475-484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Scaffold protein JSAP1 is transported to growth cones of neurites independent of JNK signaling pathways in PC12h cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Ito, M., Ito, T., ^*Yoshioka, K.
  • 雑誌名: Gene 329 ページ: 51-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Membrane type 1 matrix metalloproteinase regulates collagen-dependent mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase activation and cell migration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takino, T., Miyamori, H., Watanabe, Y., Yoshioka, K., Seiki, M., ^*Sato, H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 1044-1049
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] JNK promotes Bax translocation to mitochondria through phosphorylation of 14-3-3 proteins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta, F., Sunayama, J., Mori, Y., Hattori, S., Shimizu, S., Tsujimoto, Y., Yoshioka, K., Masuyama, N., ^*Gotoh, Y.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 1889-1899
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Scaffold proteins in mammalian MAP kinase cascades. (2004)
  • 著者名/発表者名: ^*Yoshioka, K.
  • 雑誌名: J. Biochem. (Tokyo) 135 ページ: 657-661
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Caspase-mediated cleavage of JN during stress-induced apoptosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 306 ページ: 837-842
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Scaffold proteins of the cJun-NH2-terminal kinase (JNK)signaling pathways in neuronal cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ito, Michikiko
  • 雑誌名: Recent Res. Devel. Biochem. 4 ページ: 271-282
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vitro development of mouse embryonic stem cells lacking JNK/stress-activated protein kinase-associated protein (JSAP1)scaffold protein revealed its requirement during early embryonic neurogenesis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Xu, Ping
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 278 ページ: 48422-48433
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Caspase-mediated cleavage of JNK during stress-induced apoptosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, A., Suzuki, N., Morita, A., Ito, M., Liu, C. Q., Matsumoto, Y., Yoshioka. K., Shiba, T., ^*Hosoi, Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 306 ページ: 837-842
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Scaffold proteins of the cJun-NH2-terminal kinase (JNK) signaling pathways in neuronal cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ito, M., ^*Yoshioka, K.
  • 雑誌名: Recent Res. Devel. Biochem. 4 ページ: 271-282
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vitro development of mouse embryonic stem cells lacking JNK/stress-activated protein kinase-associated protein (JSAP1) scaffold protein revealed its requirement during early embryonic neurogenesis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Xu, P., Yoshioka, K., Yoshimura, D., Tominaga, Y., Nishioka, T., Ito, M., ^*Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 48422-48433
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : A new mode of regulation of the MAP kinase cascade. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsuura, Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 277 ページ: 40703-40709
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant tau phosphorylation by glycogen synthase kinase-3β and JNK3 induces oligomeric tau fibrils in COS-7 cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Sato, Shinji
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 277 ページ: 42060-42065
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A scaffold protein in the c-Jun N-terminal kinase signaling pathway is associated with focal adhesion kinase and tyrosine-phosphorylated. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takino, Takahisa.
  • 雑誌名: Oncogene 21 ページ: 6488-6497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant tau phosphorylation by glycogen synthase kinase-3b and JNK3 induces oligomeric tau fibrils in COS-7 cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Tatebayashi, Y., Akagi, T., Chui, D. -H., Murayama, M., Miyasaka, T., Planel, E., Tanemura, K., Sun, X., Hashikawa, T., Yoshioka, K., Ishiguro, K., ^*Takashima, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 277 ページ: 42060-42065
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A scaffold protein in the c-Jun N-terminal kinase signaling pathway is associated with focal adhesion kinase and tyrosine-phosphorylated. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takino, T., Yoshioka, K., Miyamori, H., Yamada, K. M., ^*Sato, H.
  • 雑誌名: Oncogene 21 ページ: 6488-6497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より